Grippe aviaire et transmission chez l'homme (2006) Delvallée/Grippe humaine/Prévention : Différence entre versions

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{{Titre page article|titre= Prévention
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|sous-titre=Actualités sur la grippe aviaire et sa transmission chez l’homme, Grippe humaine d'origine aviaire
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;Date: 2006
 
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;En ligne:[https://hal-lara.archives-ouvertes.fr/hal-01456811/ sur HAL]
 
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__TOC__
 
{{Wicri travaux|texte=document en cours d'importation}}
 
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==Section du rapport==
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==Prévention==
 
{{Corps article/Début}}
 
{{Corps article/Début}}
  
 
===Prévention chez l’homme===  
 
===Prévention chez l’homme===  
 
====Les vaccins====
 
====Les vaccins====
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La  prévention  repose  presque  exclusivement  sur  la  vaccination  dont  le  but  est  d’initier une réponse immune protectrice adéquate en cas de contact avec un virus grippal.  Dans  l’Union  Européenne,  les  critères  d’immunogénicité  d’un  vaccin  sont  basés  sur  la  mesure  d’un  taux  sérique  efficace  d’anticorps  neutralisants  dirigés  contre  les  glycoprotéines  de  l’enveloppe  virale      :  l’hémagglutinine  et  la  neuraminidase,  l’hémagglutinine  étant  la  plus  antigénique  (Aymard,  Gerentes  et  al. 1999 [15]).
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La  prévention  repose  presque  exclusivement  sur  la  vaccination  dont  le  but  est  d’initier une réponse immune protectrice adéquate en cas de contact avec un virus grippal.  Dans  l’Union  Européenne,  les  critères  d’immunogénicité  d’un  vaccin  sont  basés  sur  la  mesure  d’un  taux  sérique  efficace  d’anticorps  neutralisants  dirigés  contre  les  glycoprotéines  de  l’enveloppe  virale      :  l’hémagglutinine  et  la  neuraminidase,  l’hémagglutinine  étant  la  plus  antigénique  (Aymard,  Gerentes  et  al. 1999 [{{Corps article/Lien bibl|15}}]).
  
 
Selon les recommandations de l’OMS, les vaccins ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) comportent les deux sous-types H3N2 et H1N1 de virus de type A et  un  virus  de  type  B,  correspondant  aux  souches  circulant  dans  la  population  humaine au cours des épidémies saisonnières. Chaque année, les trois souches sont sélectionnées  par  des  experts  virologues,  à  partir  de  dizaines  de  milliers  de  prélèvements  effectués  sur  tous  les  continents  et  caractérisés  par  les  centres  nationaux  de  référence  du  réseau  mondial  de  surveillance  de  la  grippe.  L’OMS  fournit les souches virales prototypes aux fabricants de vaccins afin qu’ils mettent à jour la composition des vaccins saisonniers pour la période à venir. Deux réunions ont lieu chaque année, une, en février pour l’hémisphère nord et six mois plus tard pour l’hémisphère sud.
 
Selon les recommandations de l’OMS, les vaccins ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) comportent les deux sous-types H3N2 et H1N1 de virus de type A et  un  virus  de  type  B,  correspondant  aux  souches  circulant  dans  la  population  humaine au cours des épidémies saisonnières. Chaque année, les trois souches sont sélectionnées  par  des  experts  virologues,  à  partir  de  dizaines  de  milliers  de  prélèvements  effectués  sur  tous  les  continents  et  caractérisés  par  les  centres  nationaux  de  référence  du  réseau  mondial  de  surveillance  de  la  grippe.  L’OMS  fournit les souches virales prototypes aux fabricants de vaccins afin qu’ils mettent à jour la composition des vaccins saisonniers pour la période à venir. Deux réunions ont lieu chaque année, une, en février pour l’hémisphère nord et six mois plus tard pour l’hémisphère sud.
  
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On  dispose  actuellement  de  deux  types  de  vaccins  antigrippaux    :  les  vaccins  inactivés et les vaccins vivants atténués (Demicheli, Jefferson et al. 2000 [54]).  
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On  dispose  actuellement  de  deux  types  de  vaccins  antigrippaux    :  les  vaccins  inactivés et les vaccins vivants atténués (Demicheli, Jefferson et al. 2000 [{{Corps article/Lien bibl|54}}]).
  
 
=====Les vaccins antigrippaux trivalents inactivés (VTI) =====
 
=====Les vaccins antigrippaux trivalents inactivés (VTI) =====
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Il existe trois types de VTI  : les vaccins à virus entier, les vaccins à virus fragmenté et les vaccins sous-unités. Ces deux derniers sont de loin les plus utilisés, car moins réactogènes que les préparations à virus entier.
 
Il existe trois types de VTI  : les vaccins à virus entier, les vaccins à virus fragmenté et les vaccins sous-unités. Ces deux derniers sont de loin les plus utilisés, car moins réactogènes que les préparations à virus entier.
  
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Les  vaccins  à  virions  fragmentés  sont  constitués  de  particules  obtenues  après  dissociation  du  virus  par  un  détergent.  Les  vaccins  sous-unités  sont  composés  de  neuraminidase  et  d’hémagglutinine  virales  purifiées  après  élimination  des  autres  constituants (OMS 2005 [150]).
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Les  vaccins  à  virions  fragmentés  sont  constitués  de  particules  obtenues  après  dissociation  du  virus  par  un  détergent.  Les  vaccins  sous-unités  sont  composés  de  neuraminidase  et  d’hémagglutinine  virales  purifiées  après  élimination  des  autres  constituants (OMS 2005 [{{Corps article/Lien bibl|150}}]).
 
            
 
            
 
L’utilisation  d’adjuvants  immunologiques  permet  d’augmenter  l’immunogénicité  des  vaccins  inactivés.  L’Union  Européenne  a  récemment  homologué  un  vaccin  adjuvé avec une émulsion huile dans l’eau, le MF59 (FluAD®) ; celui-ci s’est montré plus performant que les vaccins sans adjuvant chez les personnes naïves.  
 
L’utilisation  d’adjuvants  immunologiques  permet  d’augmenter  l’immunogénicité  des  vaccins  inactivés.  L’Union  Européenne  a  récemment  homologué  un  vaccin  adjuvé avec une émulsion huile dans l’eau, le MF59 (FluAD®) ; celui-ci s’est montré plus performant que les vaccins sans adjuvant chez les personnes naïves.  
  
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Les  vaccins  inactivés  virosomaux  sont  apparus  récemment  sur  le  marché  dans  quelques  pays  européens    :  Influvac  Plus®,  Inflexal  V®  en  Suisse  et  Invivac®  aux  Pays-Bas.  Ils  se  sont  montrés  plus  efficaces  que  les  vaccins  classiques  chez  la  personne âgée pour laquelle les défenses immunes sont affaiblies (de Bruijn, Nauta et  al.  2005  [50]).  Ils  ouvrent  une  nouvelle  voie  dans  la  prévention  de  la  grippe,  notamment par l’inclusion [[#Les adjuvants immunologiques|d’adjuvants immunologiques]].
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Les  vaccins  inactivés  virosomaux  sont  apparus  récemment  sur  le  marché  dans  quelques  pays  européens    :  Influvac  Plus®,  Inflexal  V®  en  Suisse  et  Invivac®  aux  Pays-Bas.  Ils  se  sont  montrés  plus  efficaces  que  les  vaccins  classiques  chez  la  personne âgée pour laquelle les défenses immunes sont affaiblies (de Bruijn, Nauta et  al.  2005  [{{Corps article/Lien bibl|50}}]).  Ils  ouvrent  une  nouvelle  voie  dans  la  prévention  de  la  grippe,  notamment par l’inclusion [[#Les adjuvants immunologiques|d’adjuvants immunologiques]].
  
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Les VTI ont en général une efficacité protectrice comparable, étroitement liée à la correspondance  antigénique  entre  la  souche  vaccinale  et  la  souche  circulante  saisonnière. La durée moyenne de la protection est estimée de quatre à six mois. Leur tolérance est bonne et meilleure pour les VTI à virus fragmenté et les vaccins sous-unités.  Les  effets  secondaires  sont  à  type  de  réactions  locales  au  point  d’injection,  ou  plus  rarement  de  réactions  généralisées  à  type  de  syndrome  pseudo-grippal.  Une  augmentation  du  risque  de  syndrome  de  Guillain  Barré  a  également été signalée au cours de certaines saisons grippales (OMS 2005 [150]).  
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Les VTI ont en général une efficacité protectrice comparable, étroitement liée à la correspondance  antigénique  entre  la  souche  vaccinale  et  la  souche  circulante  saisonnière. La durée moyenne de la protection est estimée de quatre à six mois. Leur tolérance est bonne et meilleure pour les VTI à virus fragmenté et les vaccins sous-unités.  Les  effets  secondaires  sont  à  type  de  réactions  locales  au  point  d’injection,  ou  plus  rarement  de  réactions  généralisées  à  type  de  syndrome  pseudo-grippal.  Une  augmentation  du  risque  de  syndrome  de  Guillain  Barré  a  également été signalée au cours de certaines saisons grippales (OMS 2005 [{{Corps article/Lien bibl|150}}]).  
  
 
Les  VTI  sont  administrés  par  voie  intramusculaire,  dans  le  deltoïde  ou  la  face  antérolatérale de la cuisse, chez l’adulte, la personne âgée et l’enfant à partir de six mois.
 
Les  VTI  sont  administrés  par  voie  intramusculaire,  dans  le  deltoïde  ou  la  face  antérolatérale de la cuisse, chez l’adulte, la personne âgée et l’enfant à partir de six mois.
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[http://www.grog.org/documents/campagne_vacc_2005_2006.pdf Huit  vaccins]  sont  commercialisés  en  France,  correspondant  à  des  préparations  vaccinales  différentes    :  six  d’entre  eux  sont  des  vaccins  classiques  trivalents  inactivés,  sous  forme  de  virus  fragmentés  (Fluarix®)  ou  d’antigènes  de  surface  purifiés  (Influvac®)  ;  un  vaccin  VTI  adjuvé  a  été  mis  sur  le  marché  en  2004  (Gripguard),  et  le  vaccin  Tetagrip®  associe  la  vaccination  antitétanique.  Le  ministère de la santé<ref>lien cassé :http://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/grippe/faq_grippe_saison.htm</ref> émet chaque année un guide de vaccination antigrippale.
 
[http://www.grog.org/documents/campagne_vacc_2005_2006.pdf Huit  vaccins]  sont  commercialisés  en  France,  correspondant  à  des  préparations  vaccinales  différentes    :  six  d’entre  eux  sont  des  vaccins  classiques  trivalents  inactivés,  sous  forme  de  virus  fragmentés  (Fluarix®)  ou  d’antigènes  de  surface  purifiés  (Influvac®)  ;  un  vaccin  VTI  adjuvé  a  été  mis  sur  le  marché  en  2004  (Gripguard),  et  le  vaccin  Tetagrip®  associe  la  vaccination  antitétanique.  Le  ministère de la santé<ref>lien cassé :http://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/grippe/faq_grippe_saison.htm</ref> émet chaque année un guide de vaccination antigrippale.
  
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Suite  à  l’épisode  de  grippe  aviaire  de  Hong  Kong  en  février  2003,  les  laboratoires  de  référence  et  les  centres  collaborateurs  de  l’OMS  pour  la  grippe  ont  développé  plusieurs  souches  vaccinales  recombinantes  prototypes,  à  partir  des  virus  de  2003  et 2004 ; ces souches pandémiques ont été mises à disposition d’un certain nombre d’institutions  et  de  compagnies  pharmaceutiques  pour  la  fabrication  et  la  production  de  différents  vaccins  destinés  à  protéger  l’homme  contre  la  souche  A  (H5N1) de l’influenza (OMS 2003 [2]).
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Suite  à  l’épisode  de  grippe  aviaire  de  Hong  Kong  en  février  2003,  les  laboratoires  de  référence  et  les  centres  collaborateurs  de  l’OMS  pour  la  grippe  ont  développé  plusieurs  souches  vaccinales  recombinantes  prototypes,  à  partir  des  virus  de  2003  et 2004 ; ces souches pandémiques ont été mises à disposition d’un certain nombre d’institutions  et  de  compagnies  pharmaceutiques  pour  la  fabrication  et  la  production  de  différents  vaccins  destinés  à  protéger  l’homme  contre  la  souche  A  (H5N1) de l’influenza (OMS 2003 [{{Corps article/Lien bibl|2}}]).
  
 
=====Les vaccins vivants atténués =====
 
=====Les vaccins vivants atténués =====
 
Le  développement  de  vaccins  vivants  atténués,  administrés  par  voie  nasale,  représente  une  alternative  aux  vaccins  inactivés.  Ils  sont  utilisés  depuis  plusieurs  années en Russie. En 2003, la FDA américaine a autorisé la mise sur le marché d’un vaccin trivalent vivant atténué pour administration nasale, chez les personnes de 5 à  49  ans  (FluMist).  Chaque  dose  contient  les  virus  réassortis  des  trois  souches  virales épidémiques.  
 
Le  développement  de  vaccins  vivants  atténués,  administrés  par  voie  nasale,  représente  une  alternative  aux  vaccins  inactivés.  Ils  sont  utilisés  depuis  plusieurs  années en Russie. En 2003, la FDA américaine a autorisé la mise sur le marché d’un vaccin trivalent vivant atténué pour administration nasale, chez les personnes de 5 à  49  ans  (FluMist).  Chaque  dose  contient  les  virus  réassortis  des  trois  souches  virales épidémiques.  
  
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Le  transfert  des  six  gènes  des  protéines  internes  d’une  souche  mère  de  virus  influenza  A/Ann  Arbor/-/60  (AA)(H2N2)  (ou  AA  ca)  vivante,  atténuée,  adaptée  au  froid, dans chacune des trois souches sauvages circulantes, contenant les gènes HA et NA recommandés par l’OMS, permet de générer des vaccins réassortis possédant un  phénotype  d’atténuation  (spécifié  par  des  mutations  au  niveau  des  gènes  internes)  et  d’immunogénicité  adapté  pour  l’homme,  une  stabilité  génétique  et  une transmissibilité absente ou négligeable des sujets vaccinés aux sujets contacts non immunisés (Girard, Cherian et al. 2005 [74]). La génération des virus réassortis se fait de manière classique, par la co-infection de la cavité allantoïdienne d’œufs embryonnés par la souche virale sauvage et la souche mère. Les souches vaccinales se  multiplient  efficacement  dans  des  cultures  primaires  de  cellules  rénales  de  poulet et dans les œufs fertilisés à 25-33°C ; elles ont un taux de réplication faible à 37°C.  
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Le  transfert  des  six  gènes  des  protéines  internes  d’une  souche  mère  de  virus  influenza  A/Ann  Arbor/-/60  (AA)(H2N2)  (ou  AA  ca)  vivante,  atténuée,  adaptée  au  froid, dans chacune des trois souches sauvages circulantes, contenant les gènes HA et NA recommandés par l’OMS, permet de générer des vaccins réassortis possédant un  phénotype  d’atténuation  (spécifié  par  des  mutations  au  niveau  des  gènes  internes)  et  d’immunogénicité  adapté  pour  l’homme,  une  stabilité  génétique  et  une transmissibilité absente ou négligeable des sujets vaccinés aux sujets contacts non immunisés (Girard, Cherian et al. 2005 [{{Corps article/Lien bibl|74}}]).La génération des virus réassortis se fait de manière classique, par la co-infection de la cavité allantoïdienne d’œufs embryonnés par la souche virale sauvage et la souche mère. Les souches vaccinales se  multiplient  efficacement  dans  des  cultures  primaires  de  cellules  rénales  de  poulet et dans les œufs fertilisés à 25-33°C ; elles ont un taux de réplication faible à 37°C.  
  
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Les vaccins vivants atténués semblent être d’une efficacité protectrice comparable aux  vaccins  trivalents  inactivés.  Ils  induisent  principalement  une  sécrétion  d'IgA  locale  au  niveau  des  voies  respiratoires  supérieures,  qui  contribuent  à  une  résistance  à  l’infection.  Des  études  de  pharmacovigilance  ont  été  menées  aux  Etats-Unis  pendant  les  saisons  grippales  de  2003-2004  et  2004-2005.  Quatre  cent  soixante  effets  secondaires  ont  été  répertoriés  sur  ces  périodes  parmi  lesquels  9%  sont  considérés  comme  sérieux.  Les  accidents  allergiques  à  type  de  réaction  anaphylactique  et  les  problèmes  respiratoires,  notamment  à  type  d’aggravation  d’asthme  préexistant,  sont  les  complications  les  plus  fréquentes.  On  cite  également  deux  cas  de  syndrome  de  Guillain  Barré  et  une  paralysie  faciale  périphérique  (Izurieta,  Haber  et  al.  2005  [97]).  Les  contre  indications  sont  notamment les allergies aux protéines d’œuf, le premier trimestre de la grossesse et les états d’immunodépression.
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Les vaccins vivants atténués semblent être d’une efficacité protectrice comparable aux  vaccins  trivalents  inactivés.  Ils  induisent  principalement  une  sécrétion  d'IgA  locale  au  niveau  des  voies  respiratoires  supérieures,  qui  contribuent  à  une  résistance  à  l’infection.  Des  études  de  pharmacovigilance  ont  été  menées  aux  Etats-Unis  pendant  les  saisons  grippales  de  2003-2004  et  2004-2005.  Quatre  cent  soixante  effets  secondaires  ont  été  répertoriés  sur  ces  périodes  parmi  lesquels  9%  sont  considérés  comme  sérieux.  Les  accidents  allergiques  à  type  de  réaction  anaphylactique  et  les  problèmes  respiratoires,  notamment  à  type  d’aggravation  d’asthme  préexistant,  sont  les  complications  les  plus  fréquentes.  On  cite  également  deux  cas  de  syndrome  de  Guillain  Barré  et  une  paralysie  faciale  périphérique  (Izurieta,  Haber  et  al.  2005  [{{Corps article/Lien bibl|97}}]).  Les  contre  indications  sont  notamment les allergies aux protéines d’œuf, le premier trimestre de la grossesse et les états d’immunodépression.
  
 
Dans  son  bulletin  du  30  janvier  2004<ref>lien cassé : https://www.who.int/influenza/human_animal_interface/guidelines/seasonal_vaccine/en/</ref>,  l’Organisation  Mondiale  de  la  Santé  (OMS)  recommande    la    vaccination    par    le    vaccin    saisonnier,    des    populations    potentiellement  exposées  aux  virus  A  (H5N1),  dans  les  régions  atteintes  par  les  épizooties.  Cette  vaccination  ne  protège  pas  contre  les  souches  virales  d’origine  aviaire.  Elle  se  justifie  par  la  crainte  de  voir  apparaître  des  réassortiments  entre  les virus aviaires et humains, en cas d’infection mixte. De tels échanges de gènes pourraient  favoriser  l’apparition  de  souches  mutantes  capables  de  s’adapter  rapidement à l’homme.  
 
Dans  son  bulletin  du  30  janvier  2004<ref>lien cassé : https://www.who.int/influenza/human_animal_interface/guidelines/seasonal_vaccine/en/</ref>,  l’Organisation  Mondiale  de  la  Santé  (OMS)  recommande    la    vaccination    par    le    vaccin    saisonnier,    des    populations    potentiellement  exposées  aux  virus  A  (H5N1),  dans  les  régions  atteintes  par  les  épizooties.  Cette  vaccination  ne  protège  pas  contre  les  souches  virales  d’origine  aviaire.  Elle  se  justifie  par  la  crainte  de  voir  apparaître  des  réassortiments  entre  les virus aviaires et humains, en cas d’infection mixte. De tels échanges de gènes pourraient  favoriser  l’apparition  de  souches  mutantes  capables  de  s’adapter  rapidement à l’homme.  
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=====Perspectives dans la recherche et le développement de vaccins anti-grippaux =====
 
=====Perspectives dans la recherche et le développement de vaccins anti-grippaux =====
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======La génétique inverse et les cultures cellulaires======
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''Cette partie est développée dans une autre page wiki''
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En virologie moléculaire, la génétique inverse définit la génération de virus dont le génome est produit à partir d’ADNc (ADN complémentaire). L’ARN viral est isolé et transcrit  en  ADNc  par  une  transcriptase  inverse.  L’ADNc  est  amplifié  par  amorces  spécifiques des segments viraux puis cloné (Marsh and Tannock 2005 [128]).            La  préparation  des  virus  réassortis  entrant  dans  la  composition  des  vaccins  fait  appel  à  la  coinfection  de  cellules  par  deux  souches  de  virus  influenza  et  peut  générer  théoriquement  254  (28 )  virus  recombinés.  La  sélection  indispensable  des  « bons réassortis » nécessite des procédures d’analyse et de vérification longues et dispendieuses.  Le  développement  des  techniques  de  génétique  inverse  permet  de  réduire le nombre de virus réassortis résultants.
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{{Article détaillé| Grippe aviaire et transmission chez l'homme (2006) Delvallée/Grippe humaine/Prévention/Recherche{{!}}Perspectives dans la recherche et le développement de vaccins anti-grippaux}}
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*Les techniques de génétique inverse (Neumann, Whitt et al. 2002 [142])             
 
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*:Les premiers systèmes de génétique inverse appliqués aux virus influenza A font appel  à  des  virus  helper  (virus  qui  assure  les  fonctions  manquantes  d'un  virus  défectif). Un complexe de ribonucléoprotéines (RNP) est produit par la synthèse in vitro des segments d’ARN viral (vRNA) en présence des polymérases et de NP. Ce  complexe  représente  l’unité  de  réplication  minimale  des  virus  influenza  A.  Des cellules eucaryotes sont ensuite transfectées avec ces RNP et infectées par un virus influenza A helper. L’infection cellulaire par le virus helper génère des virus possédant le gène correspondant à l’ADNc cloné.   
 
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*:Une  autre  méthode,  utilisant  le  même  type  de  système,  est  basée  sur  la  transcription  in  vivo  des  vRNA  par  l’ARN  polymerase  I  (pol  I)  cellulaire  ;  il  y  a  production  intracellulaire  des  complexes  RNP.  Dans  ce  système,  l’ADNc  codant  pour  les  vRNA  est  inséré  entre  les  séquences  promoteur  et  terminale  de  pol  I.  Les complexes fonctionnels RNP sont générés à l’aide d’un virus helper infectant (Neumann, Watanabe et al. 1999 [141]).         
 
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*:Ces  systèmes  utilisant  des  virus  influenza  helper  nécessitent  également  une  sélection des virus transfectants parmi la population des helper.
 
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*:&nbsp;
 
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*:En  1999,  un  système  de  génétique  inverse  a  permis  la  génération  de  virus  influenza  A  à  partir  d’ADN  complémentaire  exclusivement.  Des  cellules  humaines  embryonnaires  rénales  (cellules  293T)  sont  transfectées  avec  huit  plasmides, chacun codant un segment d’ARN viral d’une souche H1N1, encadré par  le  promoteur  (d’origine  humaine)  et  la  séquence  de  terminaison  de  l’ARN  polymérase  I,  auxquels  s’ajoutent  quatre  plasmides  pour  l’expression  des  protéines  NP  et  le  complexe  polymérase  (PA,  PB1,  PB2).  Ce  système  à  12  plasmides  permet  de  produire  en  48  heures  plus  de  10  unités  formatrices  de  plages par millilitre (ml) de supernatant (Neumann, Watanabe et al. 1999 [141]).
 
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*:&nbsp;
 
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*:Par  la  suite,  des  systèmes  de  génération  de  virus  influenza  A  à  partir  de  huit  plasmides  ont  été  développés.  Chaque  plasmide  contient  une  copie  d’un  des  huit  segments  de  l’ARN  viral    :  l’ADNc  est  inséré  entre  le  promoteur  et  le  terminateur  de  pol  I  ;  cette  unité  de  transcription  est  encadrée  par  le  promoteur de pol II (ARN polymerase II) et un signal de polyadénylation (signal de  fin  de  gène).  Après  transfection,  l’ARN  viral  antisens  (de  polarité  négative)  est synthétisé par la pol I cellulaire, et la transcription par la pol II résulte en la synthèse  de  brins  d’ARNm  (ARN  messager)  de  polarité  positive  traduits  ensuite  en  protéines  virales.  La  réplication  virale  est  initiée  dès  la  synthèse  des  protéines  du  complexe  polymérase  virale  (PB1,  PB,  PA,  NP).  Ce  système  a  montré son efficacité dans la génération de virus influenza A H1N1 et H6N1 en cultures de cellules 239T et MDCK ; il a permis également la génération de virus réassortis entre ces mêmes souches (Hoffmann, Neumann et al. 2000 [87]). 
 
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*:&nbsp;
 
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*:D’autres systèmes de génétique inverse utilisant un nombre réduit de plasmides ont  été  expérimentés,  en  combinant  plusieurs  gènes  viraux  dans le  même  plasmide :
 
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**un  plasmide  pour  la  transcription  des  huit  ARN  viraux  ;  chacune  des  huit  unités  de  transcription  comprend  le  promoteur  d’origine  humaine  de  pol  I,  l’ADNc de polarité négative codant un segment du génome viral, et la séquence terminator de pol I d’origine murine ;
 
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**un  système  à  deux  plasmides  basé  sur  pol  I    :  un  plasmide  contenant  deux  unités  de  transcription,  une pour  HA,  une  pour  NA,  selon  le  même  schéma  que  ci-dessus  ;  un  second  plasmide  avec  six  unités  de  transcription  correspondant aux six autres segments viraux (PB1, PB2, PA, NP, NS, M) ;
 
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**un  système  à  deux  plasmides  basé  sur  pol  II    :  un  plasmide  pour  la  transcription  de  PA,  PB1,  PB2  ;  chacune  des  trois  unités  de  transcription  contient l’ARNm codant pour la protéine virale, intercalé entre le promoteur de  pol  II  et  une  séquence  de  polyadénylation  ;  le  second  plasmide  est  construit sur le même modèle pour la transcription de l’ARNm de la protéine NP ;
 
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**en combinant ces unités de transcription, la génération de virus influenza A dans  des  cultures  de  cellules  Vero  est  plus  importante  48  heures  après  la  transfection que dans les systèmes à 12 plasmides. L’utilisation d’un ou deux plasmides pour la synthèse des vARN en combinaison avec le plasmide codant pour le complexe polymérase basé sur pol II, donne des titres de l’ordre de 2.5x106  particules virales par ml, 72 heures après la transfection. De même, la  combinaison  des  sous-unités  du  complexe  polymérase  dans  le  même  plasmide  augmente  la  capacité  de  génération  virale  (Neumann,  Fujii  et  al.2005 [140]).     
 
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**:La génération de virus à partir de systèmes de transfection à huit plasmides et  moins,  réduit  le  temps  nécessaire  à  la  création  de  virus  potentiellement  candidats  à  l’élaboration  de  vaccins  et  globalement  en  diminue  le  coût  de  préparation.
 
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*La construction de souches vaccinales contre les virus influenza A
 
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*:Les  systèmes  de  transfection  de  l’ADN  à  huit  plasmides  ont  été  testés  pour  la  génération  de  souches  vaccinales  saisonnières  et  la  construction  de  virus  circulant en Asie du sud-est en 1997 (Hoffmann, Krauss et al. 2002 [86]) :
 
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**la  souche  A/PR/8/34  (H1N1)    :  souche  mère  pour  la  production  des  vaccins  inactivés  humains,  obtenue  à  l’aide  de  huit  plasmides,  chacune  codant  un  segment de l’ARN viral ;
 
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**les virus réassortis H1N1 et H3N2, souches recommandées par l’OMS pour la fabrication des vaccins saisonniers de 2001/2002 ;
 
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**le  virus  réassorti  des  souches  H9N2  et  H6N1  circulant  en  Asie,  présumées  être  les  précurseurs  du  virus  H5N1  responsable  des  cas  de  grippe  aviaire à  Hong Kong en 1997.
 
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**:Dans  ces  deux  derniers  cas,  les  virus  réassortis  sont  générés  par  la  transfection  en  culture  mixte  de  cellules  293T  et  MDCK,  avec  six  plasmides  contenant  les  six  gènes  internes  de  la  souche  mère  PR8  et  deux  plasmides  codant les sous-types NA et HA choisis ;
 
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**les  capacités  de  croissance  de  la  souche  recombinée  PR8  sont  identiques  à  celles  de  la  souche  sauvage  ;  les  caractéristiques  antigéniques  des  virus  réassortis  sont  identiques  à  celles  des  virus  parents.  Les  résultats  sont  en  faveur  de  l’utilisation    de  cette  technique  pour  la  génération  rapide  et  reproductible de souches vaccinales.
 
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*Avantages des techniques de génétique inverse   
 
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*:La  génétique  inverse  utilise  les  cellules  en  culture,  permettant  la  génération  des souches vaccinales à partir de cellules approuvées pour leur utilisation dans le développement des vaccins humains (cellules qualifiées).   
 
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*:Elle permet de maîtriser la virulence des souches prototypes, par manipulations au niveau du motif multibasique d’acides aminés près du site de clivage de HA.
 
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*:&nbsp;
 
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*:Elle  ne  nécessite  pas  de  système  de  sélection  des  virus  réassortis  pertinents  parmi tous les virus recombinés.
 
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*:Les plasmides codant les gènes de la souche mère sont disponibles par avance, seuls les gènes HA et NA nécessitent d’être clonés pour chaque vaccin (Luke and Subbarao 2006 [123]).     
 
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*:Les  procédures  de  génétique  inverse  doivent  être  adaptées  au  niveau  de  biosécurité  approprié  en  fonction  des  agents  biologiques  manipulés.  L’OMS  a  édité,  à  ce  sujet,  un  guide  de  développement  des  souches  vaccinales  de  référence par génétique inverse (OMS 2005 [4]).
 
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*Les cultures cellulaires 
 
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*:Les souches vaccinales utilisées dans les vaccins inactivés sont produites sur des œufs de poules fertilisés depuis un demi siècle. Le risque de contamination des œufs par des rétrovirus aviaires n’est pas nul et peut compromettre l’innocuité des préparations vaccinales. Les techniques de génétique inverse ont permis le développement  de  souches  vaccinales  contre  le  virus  A  (H5N1)  pour  lesquelles  on a montré l’immunogénicité et l’absence de pouvoir pathogène. Les premiers essais  de  transfert  génétique  ont  utilisé  des  lignées  cellulaires  293T,  très  adaptées à cette technique (Subbarao, Chen et al. 2003 [182]). Mais ces lignées ne sont pas validées actuellement par les instances qui contrôlent la production de  vaccins  humains,  pour  la  raison  qu’elles  n’ont  pas  encore  fait  l’objet  de  recherche  sur  leur  potentiel  oncogène  ou  infectieux.  Les  cellules  Vero  quant  à  elles,  bénéficient  d’une  licence  d’utilisation  pour  la  fabrication  des  vaccins  antipoliomyélitiques  et  sont  en  cours  de  validation  pour  la  fabrication  des  vaccins antigrippaux. 
 
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*:L’utilisation  des  cellules  Vero  dans  les  procédures  de  génétique  inverse  a  montré  ses  performances  dans  la  génération  de  virus  réassorti  H5N1/PR8  non pathogène, toutes les procédures ayant fait l’objet d’une démarche de contrôle et d’assurance qualité pour des systèmes à 12 plasmides (Nicolson, Major et al.2005 [145])  et  pour  des  systèmes  à  huit  plasmides  (Webby,  Perez  et  al.  2004  [204]).
 
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======Les virosomes et les ISCOMs ======
 
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Les virosomes sont des systèmes de transport liposomal et représentent un nouveau système de délivrance des vaccins. Ils ressemblent étroitement au virus naturel. Ce sont  des  pseudo  particules  virales,  constituées  de  l’enveloppe  virale,  sans  aucun  matériel  génétique  où  l’hémagglutinine  et  la  neuraminidase  du  virus  grippal  sont  intercalées  entre  deux  couches  de  phospholipides.  Ils  sont  obtenus  après  solubilisation à l’aide d’un détergent et reconstruction. Ils ont une morphologie et des  capacités  de  pénétration  cellulaire  identiques  au  virus  original,  et  conservent  leurs  propriétés  de  fixation  au  récepteur  cellulaire  et  de  fusion  membranaire  qui  sont  propres  à  l’hémagglutinine  virale.  En  raison  de  l’absence  de  l’ARN  viral,  les  virosomes n’infectent pas les cellules avec lesquelles ils fusionnent.
 
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Ils fonctionnent comme un système de présentation d’antigène, avec une capacité d’induction  et  de  stimulation  des  cellules  dendritiques  (cellules  présentatrices  d’antigène) (Huckriede, Bungener et al. 2005 [91])  : l’activation des lymphocytes T déclenche la production de cytokines qui activent à leur tour les lymphocytes B et la  sécrétion  d’anticorps.  Ils  ont  l’avantage  sur  les  vaccins  conventionnels  de  stimuler  l’immunité  cellulaire,  primordiale  dans  la  réponse  immune  chez  les  personnes  naïves  de  tout  contact  avec  un  agent  viral,  activité  précisément  intéressante dans le contexte d’une pandémie, et intéressante pour l’immunisation des personnes âgées (de Bruijn, Nauta et al. 2005 [50]) (Zurbriggen 2003 [215]). 
 
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Les    virosomes    permettent    d’autre    part,    l’incorporation    d’adjuvants    immunologiques  dont  le  but  est  de  booster  la  sécrétion  d’anticorps  dirigés  contre  l’hémagglutinine (Huckriede, Bungener et al. 2005 [91]).
 
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Les ISCOMs (immunostimulatory complex) sont constitués de Quil A, de cholestérol et  de  phospholipides.  Quil  A  est  un  adjuvant  puissant.  Les  ISCOMs  sont  utilisés  comme  vecteurs  d’antigènes.  Des  formulations  de  vaccins  antigrippaux  inactivés  pour administration nasale sont à l’étude.
 
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======Les adjuvants immunologiques======
 
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Un  certain  nombre  d’adjuvants,  en  raison  de  leurs  capacités  à  booster  la  réponse  immune, font l’objet d’études expérimentales pour leur inclusion dans les vaccins anti-grippaux.
 
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*Le  MF59    :  a  donné  des  taux  de  séroconversion  plus  élevés  qu’un  vaccin  sans  adjuvant,  dans  un  essai  clinique  de  vaccin  expérimental  contre  une  souche  H5  (Stephenson, Nicholson et al. 2003 [178]).
 
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* Une  classe  potentiellement  intéressante  d’adjuvants  est  représentée  par  les  entérotoxines  bactériennes  sous  forme  détoxifiée      :  la  toxine  de  Vibrio  cholerae,  la  toxine  thermolabile  de  Escherichia  coli.  Il  a  été  démontré  que  l’adjonction  d’une  de  ces  toxines  à  un  antigène  conduit  à  une  forte  réponse  immune contre cet antigène. Ces molécules ont un grand intérêt dans le cadre d’une  administration  locale,  par  voie  nasale    :  où  elles  induisent  une  sécrétion  importante systémique et locale d’IgG et d’IgA.   
 
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*:Leur utilisation par voie nasale réduit de beaucoup leur toxicité pour le tractus digestif. 
 
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*:Un  vaccin  virosomal  additionné  d’une  entérotoxine  native  non  détoxifiée  HLT  (Heat  labile  toxine  d’E.coli)  a  été  homologué  en  Suisse,  en  2001,  et retiré  rapidement  du  marché  en  raison  d’un  nombre  important  de  cas  de  paralysie  faciale périphérique(Huckriede, Bungener et al. 2005 [91]).
 
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*La stimulation de l’immunité par des cytokines spécifiques, telles l’interleukine 2 (IL-2), le facteur de croissance des granulocytes et des monocytes (GM-CSF) ou encore  l’interféron  gamma,  encapsulées  dans  des  liposomes,  donne  des  résultats variables.
 
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*:L’utilisation  d’antigènes  complets  induit  une  forte  réponse  humorale,  dirigée  contre  les  glycoprotéines  de  surface,  l’hémagglutinine  et  également  la  neuraminidase,  dans  un  modèle  murin  (Babai,  Barenholz  et  al.  2001  [16]).  La  même  préparation  vaccinale  a  été  évaluée  cliniquement  avec  succès,  chez le  sujet âgé et l’adulte jeune (Ben-Yehuda, Joseph et al. 2003 [25]) (Ben-Yehuda, Joseph et al. 2003 [26]).                 
 
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*:Par  contre,  les  fractions  antigéniques  de  l’hémagglutinine  (basées  sur  un  ou  plusieurs  déterminants  antigéniques  des  lymphocytes  B  et  T)  fusionnées  ou  additionnées  à  une  cytokine  dans  la  préparation  vaccinale,  n’ont  pas  d’effet  protecteur dans l’infection expérimentale par un virus influenza A chez la souris (Wales, Baird et al. 2005 [200]), alors que le vaccin inactivé standard assure une protection totale (Faulkner, Buchan et al. 2003 [61]).
 
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*Les  sels  d’aluminium  ont  démontré  leur  efficacité  en  permettant  de  réduire  jusqu’à huit fois la dose vaccinale nécessaire à l’induction d’un taux d’anticorps similaire    à    celui    obtenu    avec    la    dose    commune    (15    microgrammes    d’hémagglutinine par souche virale) (Hehme, Engelmann et al. 2004 [81]).
 
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======La  production  de  souches  vaccinales  contre  les  virus  A  (H5N1)  et  A  (H9N2)======
 
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On  peut  considérer  quatre  approches  pour  la  génération  de  vaccins  dirigés  contre  le virus influenza A (H5N1 :
 
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*un vaccin inactivé élaboré à partir d’une souche A (H5N1) isolée chez l’homme. La  faisabilité  de  cette  approche  pose  deux  problèmes    :  elle  est  tout  d’abord  limitée techniquement par la létalité du virus sur les embryons de poulet et sa croissance  insuffisante  pour  sa  propagation  dans  les  œufs  fertilisés  ;  la  manipulation de souches virales hautement pathogènes soulève la question de la sécurité  des  personnels  de  laboratoire  et  requiert  un  niveau  de  confinement  trois au minimum ;
 
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*un  vaccin  inactivé  préparé  à  partir  d’une  souche  virale  avirulente,  antigéniquement  proche  d’une  souche  virale  A  (H5N1)  isolée  chez  l’homme  et  capable d’induire la fabrication d’anticorps contre la souche pathogène (comme le vaccin issu de la souche A/duck/Singapore/97 (H5N3)) ;
 
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*l’utilisation de l’hémagglutinine HA comme molécule immunogène unique :
 
−
**dans un vaccin à ADN nu ou vaccin génétique  : le gène de HA est introduit directement  dans  l’organisme,  le  plus  souvent  dans  les  cellules  musculaires  par  voie  intramusculaire  ;  le  vaccin  est  produit,  in  situ,  dans  l’organisme  à  immuniser ;
 
−
**par  la  production  d’une  hémagglutinine  recombinante  dans  un  système  d’expression de type adénovirus humain, dans lequel le gène codant pour HA est  inséré  dans  le  génome  du  vecteur  viral,  qui  exprimera  ensuite  HA  à  sa  surface.  Le  vecteur  est  inclus  dans  le  vaccin,  injecté  par  voie  intramusculaire  ou  par  voie  intranasale,  agit  comme  un  système  de  délivrance d’antigènes au système immunitaire ;
 
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** par  la  production  d’une  hémagglutinine  recombinante  dans  un  système  d’expression  de  type  baculovirus  (Nwe,  He  et  al.  2006  [148])  dans  lequel  un  baculovirus  génétiquement  modifié  pour  l'expression  de  HA  est  introduit  et  propagé  dans  des  cellules  d'insectes  en  culture.  La  protéine  recombinante  exprimée  est  ensuite  extraite  et  purifiée,  et  peut  servir  de  base  à  des  vaccins  sous-unités  ;  elle  est  souvent  administrée  avec  un  adjuvant  qui  potentialise leur pouvoir immunogène ;
 
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*un vaccin conventionnel préparé à partir de virus réassortis à haut potentiel de multiplication, porteurs des gènes HA et NA d’une souche A (H5N1) isolée chez l’homme  et  des  gènes  internes  d’une  souche  vaccinale  mère  telle  que  PR8  ou  A/Ann Arbor/6/60 adaptée au froid (Shengqiang, Chongguang et al. 1999 [172]). L’hémagglutinine est rendue avirulente par une modification de la séquence qui code  pour  son  site  de  clivage  (Subbarao,  Chen  et  al.  2003  [182])  (Horimoto,  Takada et al. 2005 [89]) (Lipatov, Webby et al. 2005 [122]).
 
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En  2002,  le  CDC  d’Atlanta  développe  par  génétique  inverse  un  virus  candidat  vaccin, proche dans son principe des vaccins antigrippaux bénéficiant actuellement d’une  AMM.  Ce  virus  réassorti  est  généré  par  un  système  à  12  plasmides  qui  comporte    :  deux  plasmides  pour  NA  et  HA  qui  proviennent  de  la  souche  A/Hong  Kong/491/97 (H5N1) ; le gène HA a subi une délétion au niveau du motif d’acides aminés  multibasiques  du  site  de  clivage,  par  mutagénèse  dirigée,  six  plasmides  assurent  la  transcription  des  six  gènes  internes  de  la  souche  mère  PR8,  et  quatre  autres  l’expression  des  protéines  PA,  PB1,  PB2,  NP  de  PR8.  La  transfection  a  lieu  sur  culture  de  cellules  293T  et  la  propagation  virale  par  injection  dans des  oeufs  fertilisés  de  poulet.  Les  tests  de  pathogénicité  du  virus  réassorti  H5N1/PR8  montrent que l’altération du motif d’acides aminés multibasiques du gène de l’HA atténue  la virulence  du  virus  chez  la  souris  et  le  poulet,  sans  en  diminuer  l’antigénicité. Le vaccin issu de l’inactivation du virus se révèle être immunogène et  protège  la  souris  d’une  dose  létale  de  la  souche  sauvage  A  (H5N1)  (Subbarao,  Chen et al. 2003 [182]).
 
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Les  vaccins  vivants  sont  une  alternative  intéressante  aux  vaccins  inactivés.  Ils  requièrent  des  doses  plus  faibles  d’antigènes,  élicitent  une  réponse  immune  plus  importante,  plus  rapide  (environ  dix  jours  après  la  vaccination),  plus  globale  (immunité  cellulaire)  que  les  vaccins  inactivés,  notamment  chez  les  personnes  naïves.  Le  laboratoire  du  NIAID  (Luke  and  Subbarao  2006  [123])  développe  actuellement  un  vaccin  pandémique,  vivant et atténué, basé sur la souche mère A/Ann  Arbor/-/60  (AA)  (H2N2),  porteuse  des  gènes  HA  et  NA  des  virus  HPAI  circulants. Leur programme de recherche inclut :
 
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*La  génération  d’un  lot  de  virus  vivants  atténués  porteurs  d’une  HA  des  sous-types 4 à 16, associée à une NA, selon les combinaisons existantes chez les virus de  type  sauvage,  ces  deux  protéines  étant  combinées  aux  autres  gènes  de  la  souche mère A/Ann Arbor/-/60 (AA) (H2N2).
 
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*La préparation de chaque lot de vaccins pandémiques candidats.
 
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*L’évaluation  chez  l’homme  de  l’innocuité,  de  l’immunogénicité  et de  la  stabilité phénotypique de chaque vaccin.
 
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Des  essais  précliniques  chez  la  souris  ont  testé  le pouvoir  immunogène  de vaccins vectorisés  utilisant  un  adénovirus  humain  non  réplicatif  comme  vecteur  d’expression de l’hémagglutinine d’une souche A (H5N1).
 
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*Le  vecteur  est  porteur  du  gène  HA  d’une  souche  A/Hong  Kong/156/97  (H5N1)  (Hoelscher,  Garg  et  al.  2006  [85])  ou  d’une  souche  A/Vietnam/1203/04  (H5N1)  (Gao, Soloff et al. 2006 [70]).
 
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*La  vaccination  induit  une  sécrétion  d’anticorps  spécifiques  anti HA  et  une  stimulation de l’immunité cellulaire.
 
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* L’immunisation donne une protection efficace contre une dose létale de virus A (H5N1).
 
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*La production du vaccin vectorisé est rapide, 36 jours après la détermination de la séquence du gène viral (Gao, Soloff et al. 2006 [70]).
 
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======Les  essais  cliniques  de  vaccins  candidats  contre  les  virus  hautement  pathogènes ======
 
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Le  principe  de  base  de  l’efficacité  des  vaccins  antigrippaux  humains  est  de  provoquer  la  synthèse  d’anticorps  neutralisants  dirigés  contre  l’antigène  majeur  des  virus  influenza    :  l’hémagglutinine  HA.  Les  premières  études  menées  avec  les  vaccins inactivés dirigés contre des souches isolées en 1997, A (H9N2) et A (H5) ont démontré leur faible pouvoir immunogène comparé à celui des vaccins saisonniers anti H1N1 et H3N2.
 
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* Les  essais  cliniques  de  phase  I,  réalisés  avec  un  vaccin  inactivé  entier  et  un  vaccin  sous-unité  à  partir  d’un  isolat  humain  A/Hong  Kong/1073/99  (H9N2),  montrent    des    taux    protecteurs    d’anticorps    neutralisants    et    inhibant    l’hémagglutination,  après  injection  d’une  dose  unique  de  vaccin  chez  les  personnes  âgées  de  plus  de  32  ans  ;  par  contre  la  réponse  humorale,  chez  les  sujets âgés de moins de 32 ans est faible et nécessite deux doses de vaccins. Les doses vaccinales ont été testées pour des teneurs en hémagglutinine de 7,5 à 30 μg (Luke and Subbarao 2006 [123]).
 
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*En  1997,  le  virus  A/Hong  Kong/97  (H5N1)  est  isolé  et  mis  en  cause,  pour  la  première fois dans des cas humains de grippe aviaire ; une souche variante non pathogène du virus, la souche A/Duck/Singapore-Q/F119-3/97 (H5N3) est testée cliniquement  en  tant  que  vaccin  candidat,  en  raison  d’une  similitude  antigénique suffisante avec la souche A (H5N1) d’origine humaine et aviaire. Le vaccin sous-unité, sans adjuvant, est faiblement immunogène quelles que soient les  doses  utilisées.  Des  taux  protecteurs  d’anticorps  neutralisants  sont  atteints  uniquement  par  l’utilisation  d’adjuvant  immunologique,  tel  le  MF59,  et  deux  doses vaccinales de 7,5 μg (Nicholson, Colegate et al. 2001 [144]).
 
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* L’immunogénicité  et  la  tolérance  d’un  vaccin  exprimant  l’hémagglutinine  recombinante H5, générée par un système d’expression baculovirus à partir d’un isolat  humain,  de  la  souche  A/Hong  Kong/156/97  (H5N1)  ont  été  testées  chez  147 adultes sains ; une immunité protectrice est atteinte uniquement dans 50% des cas, pour les dosages les plus élevés d’hémagglutinine (90 μg) et deux doses vaccinales.  On  peut  penser  que  l’utilisation  de  doses  d’hémagglutinine  plus  élevées et/ou l’addition d’adjuvants améliorerait la réponse immune (Treanor, Wilkinson et al. 2001 [195]).
 
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Un certain nombre d’essais cliniques sur des vaccins candidats réalisés à partir des souches A (H5N1) circulant dans le sud-est asiatique en 2004 et 2005 sont en cours ou planifiés.
 
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* En  décembre  2005,  Sanofi  Pasteur<ref>lien cassé : https://www.sanofi.com/press/ppc_11795.asp#3</ref>  a  annoncé  les  premiers  résultats  des  études  menées  en  Europe  et  notamment  en  France,  sur  un  vaccin  prototype  inactivé  adjuvé  (aluminium)  contre  le  virus  H5N1,  réassorti  par  génétique  inverse,  produit par le NIBSC, au Royaume- Uni.
 
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* Le  Japon  teste  actuellement  chez  l’homme  un  vaccin  contre  le  virus  H5N1,  à  virus entier, adjuvé par l’aluminium.
 
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* Différentes  formulations  seront  testées  en  2006    :  vaccins  inactivés  entiers  ou  sous-unités  propagés  sur  culture  d’œufs,  vaccins  produits  sur  cultures  cellulaires,  vaccins  adjuvés  (hydroxyde  et  phosphate  d’aluminium,  MF59),  et  également  des  vaccins  vivants  atténués.  Des  vaccins  candidats  contre  les  souches H7 et H9 sont actuellement à l’étude chez l’homme. 
 
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* Sanofi  Pasteur  participe  au  projet  FLUPLAN<ref>lien cassé : http://europa.eu.int/rapid/pressReleasesAction.do?reference=IP/05/1354&format=HTML&aged=0&language=FR&guiLanguage=en</ref>,  financé  par  l’Union  Européenne,  pour  la  production  d’un  vaccin  contre  une  souche  A  (H7N1)  à  potentiel  pandémique.
 
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* Le laboratoire Chiron<ref>http://www.who.int/vaccine_research/diseases/influenza/Atmar.pdf</ref> expérimente actuellement un vaccin inactivé sous-unité  A (H9N2)    réassorti    G9/PR8    ;    les    taux    d’anticorps    en    inhibition    de    l’hémagglutination sont meilleurs avec le vaccin adjuvé par le MF59, même pour des doses vaccinales basses (de 3,75 à 30 μg).
 
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* En  avril  2005,  le  groupe  Sanofi-Pasteur,  sous  contrat  avec  le  National  Institute  of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)<ref>lien cassé : http://www3.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2005/H5N1QandA.htm</ref>, démarre les essais cliniques phase I, d’un  vaccin  inactivé  sous-unité  A  (H5N1)  chez  451  adultes  sains.  La  souche  vaccinale  a  été  développée  par  génétique  inverse  par  le  St.  Jude  Children’s  Research    Hospital    (Etats-Unis)    à    partir    du    virus    isolé    en    2004,    A/Vietnam/1203/04 (H5N1). Les résultats préliminaires attestent de l’innocuité du vaccin candidat et de sa capacité à induire une réponse immune protectrice avec un protocole de deux doses de 90 μg chacune. Les données complètes sont attendues  en  2006.  Des  essais  sont  prévus  par  la  suite  chez  l’enfant  et  la  personne âgée (Enserink 2005 [59]) (Quirk 2005 [162]).
 
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* Des essais  cliniques  de  phase  I<ref>http://www.who.int/vaccine_research/diseases/influenza/Karron%20(2).pdf</ref>  sont  actuellement  en  cours  avec  un  vaccin  candidat  vivant  atténué  A  (H9N2)  issu  du  réassortiment  entre  les  virus A/chicken/Hong  Kong/G9/97  et  la  souche  mère  A/Ann  Arbor/6/60  ca  (voir  1.4.5.1.1.2).
 
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Les  vaccins  génétiques  antigrippaux  ne  sont  qu’à  un  stade  précoce  de  développement,  en  raison  du  trop  faible  pouvoir  immunogène  chez  l’homme  de  l’ADN nu.
 
  
 
====Les anti-viraux====
 
====Les anti-viraux====
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Les  études  génétiques  des  isolats  aviaires  et  humains  de  clade  1  de  2004-2005  en  Asie, montrent une substitution d’acide aminé à la position 31 de la protéine M2 du virus  A  (H5N1)  ;  cette  mutation  confère  invariablement  une  résistance  aux  adamantanes  (WHO  Global  Influenza  Program  2005  [205])  ;  de  même  les  tests  de  sensibilité in vitro mettent en évidence une résistance aux adamantanes, du virus A (H5N1) isolé en Thaïlande en 2004 (Chotpitayasunondh, Ungchusak et al. 2005 [43]).  
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Les  études  génétiques  des  isolats  aviaires  et  humains  de  clade  1  de  2004-2005  en  Asie, montrent une substitution d’acide aminé à la position 31 de la protéine M2 du virus  A  (H5N1)  ;  cette  mutation  confère  invariablement  une  résistance  aux  adamantanes  (WHO  Global  Influenza  Program  2005  [{{Corps article/Lien bibl|205}}])  ;  de  même  les  tests  de  sensibilité in vitro mettent en évidence une résistance aux adamantanes, du virus A (H5N1) isolé en Thaïlande en 2004 (Chotpitayasunondh, Ungchusak et al. 2005 [{{Corps article/Lien bibl|43}}]).  
  
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Les  inhibiteurs  de  la  protéine  M2  ne  sont  pas  indiqués  a  priori  en  prophylaxie  des  infections humaines à A (H5N1). Les inhibiteurs de la neuraminidase ont démontré leur efficacité dans la prévention des  manifestations  cliniques  de  la  grippe  saisonnière  (McClellan  and  Perry  2001  [131]) (McNicholl and McNicholl 2001 [134]) (Dreitlein, Maratos et al. 2001 [56]). Mais l'on  ne  dispose  pas,  à  l’heure  actuelle,  de  données  suffisantes  permettant  d’apprécier  l’efficacité  prophylactique  de  ces  antiviraux,  dans  le  cadre  d’une  pandémie de grippe.
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Les  inhibiteurs  de  la  protéine  M2  ne  sont  pas  indiqués  a  priori  en  prophylaxie  des  infections humaines à A (H5N1). Les inhibiteurs de la neuraminidase ont démontré leur efficacité dans la prévention des  manifestations  cliniques  de  la  grippe  saisonnière  (McClellan  and  Perry  2001  [{{Corps article/Lien bibl|131}}]) (McNicholl and McNicholl 2001 [{{Corps article/Lien bibl|134}}]) (Dreitlein, Maratos et al. 2001 [{{Corps article/Lien bibl|56}}]). Mais l'on  ne  dispose  pas,  à  l’heure  actuelle,  de  données  suffisantes  permettant  d’apprécier  l’efficacité  prophylactique  de  ces  antiviraux,  dans  le  cadre  d’une  pandémie de grippe.
  
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*L’oseltamivir  a  été  utilisé  en  2003,  aux  Pays-Bas  (Koopmans,  Wilbrink  et  al.2004 [108]) (Ward, Small et al. 2005 [202]) dans le contrôle de la transmission du virus  influenza  A  (H7N7)  chez  les  personnes  exposées  professionnellement  et  leur famille, à la dose de 75 mg par jour.
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*L’oseltamivir  a  été  utilisé  en  2003,  aux  Pays-Bas  (Koopmans,  Wilbrink  et  al.2004 [{{Corps article/Lien bibl|108}}]) (Ward, Small et al. 2005 [{{Corps article/Lien bibl|202}}]) dans le contrôle de la transmission du virus  influenza  A  (H7N7)  chez  les  personnes  exposées  professionnellement  et  leur famille, à la dose de 75 mg par jour.
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*:Bien  que  des  cas  de  résistance  du  virus  A  (H5N1)  aient  été  signalés  chez  des  patients  ayant  reçu  des  doses  thérapeutiques  ou  prophylactiques  d’oseltamivir  (Le,  Kiso  et  al.  2005  [112])  (de  Jong,  Tran  et  al.  2005  [53]),  il  n’a  pas  été  démontré à ce jour de résistance primaire du virus à cet antiviral.     
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*:Bien  que  des  cas  de  résistance  du  virus  A  (H5N1)  aient  été  signalés  chez  des  patients  ayant  reçu  des  doses  thérapeutiques  ou  prophylactiques  d’oseltamivir  (Le,  Kiso  et  al.  2005  [{{Corps article/Lien bibl|112}}])  (de  Jong,  Tran  et  al.  2005  [{{Corps article/Lien bibl|53}}]),  il  n’a  pas  été  démontré à ce jour de résistance primaire du virus à cet antiviral.     
 
*:L’OMS<ref>http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/useofoseltamivir2006_03_17A.pdf</ref>  recommande  l’utilisation  de  l’oseltamivir  chez  les  personnes  en  contact  avec  un  sujet  atteint  par  le  virus  A  (H5N1),  à  la  dose  de  75  mg  par  jour  chez  l’adulte pendant sept à dix jours, et à des doses adaptées en fonction du poids chez  l’enfant  de  plus  d'un  an.  Pour  les  expositions  prolongées  et/ou  répétées,  notamment  le  personnel  soignant  et  les  personnes  impliquées  dans  les  opérations  de  destruction  des  élevages  de  volaille,  des  cures  préventives,  répétitives ou un traitement continu peut être nécessaire.  
 
*:L’OMS<ref>http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/useofoseltamivir2006_03_17A.pdf</ref>  recommande  l’utilisation  de  l’oseltamivir  chez  les  personnes  en  contact  avec  un  sujet  atteint  par  le  virus  A  (H5N1),  à  la  dose  de  75  mg  par  jour  chez  l’adulte pendant sept à dix jours, et à des doses adaptées en fonction du poids chez  l’enfant  de  plus  d'un  an.  Pour  les  expositions  prolongées  et/ou  répétées,  notamment  le  personnel  soignant  et  les  personnes  impliquées  dans  les  opérations  de  destruction  des  élevages  de  volaille,  des  cures  préventives,  répétitives ou un traitement continu peut être nécessaire.  
 
* En France<ref>http://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/grippe_aviaire/fiches_techniques/fiche_c5.pdf</ref>, l’oseltamivir a une autorisation de mise sur le marché pour des doses et  des  personnes  remplissant  les  critères  de  l’OMS  décrits  ci-dessus,  chez  l’adulte  et  l’enfant  de  plus  de  13  ans.  Le  comité  européen  des  médicaments  a  récemment émis un avis favorable à l’utilisation prophylactique de l’oseltamivir chez l’enfant à partir d'un an.  
 
* En France<ref>http://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/grippe_aviaire/fiches_techniques/fiche_c5.pdf</ref>, l’oseltamivir a une autorisation de mise sur le marché pour des doses et  des  personnes  remplissant  les  critères  de  l’OMS  décrits  ci-dessus,  chez  l’adulte  et  l’enfant  de  plus  de  13  ans.  Le  comité  européen  des  médicaments  a  récemment émis un avis favorable à l’utilisation prophylactique de l’oseltamivir chez l’enfant à partir d'un an.  
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* Le péramivir a montré des propriétés inhibitrices plus puissantes in vitro que le zanamivir  et  l’oseltamivir  sur  les  virus  grippaux  ;  il  est  très  efficace  dans  la  prévention de la grippe expérimentale chez le furet et la souris. En raison de sa faible  biodisponibilité  par  voie  orale,  les  recherches  se  sont  orientées  vers  des formes  parentérales.  Bien  que  l’administration  parentérale  soit  plus  difficile  à  mettre  en  œuvre  qu’une  forme  orale,  la  possibilité  d’une  dose  unique  prophylactique  par  voie  intramusculaire,  dans  le  contexte  d’une  pandémie  fait  l’objet de recherches (UPMC 2005 [8]).
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* Le péramivir a montré des propriétés inhibitrices plus puissantes in vitro que le zanamivir  et  l’oseltamivir  sur  les  virus  grippaux  ;  il  est  très  efficace  dans  la  prévention de la grippe expérimentale chez le furet et la souris. En raison de sa faible  biodisponibilité  par  voie  orale,  les  recherches  se  sont  orientées  vers  des formes  parentérales.  Bien  que  l’administration  parentérale  soit  plus  difficile  à  mettre  en  œuvre  qu’une  forme  orale,  la  possibilité  d’une  dose  unique  prophylactique  par  voie  intramusculaire,  dans  le  contexte  d’une  pandémie  fait  l’objet de recherches (UPMC 2005 [{{Corps article/Lien bibl|8}}]).
  
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Les  polyribonucléotides  stimulent  l’immunité  cellulaire  et  humorale  et  ont  démontré une activité protectrice antivirale à large spectre, notamment contre les virus  influenza.  Les  poly  ICLC  sont  des  ARN  synthétiques  double  brin,  composés  d’acide  polyriboinosinique-polyribocytidylique  (I,C),  stabilisé  avec  de  la  poly-L-lysine (L) et de la carboxyméthylcellulose (C). Ils ont une activité prophylactique à 100% dans la grippe expérimentale chez la souris (Wong, Nagata et al. 2005 [207]). L’activité  antivirale  est  en  relation  avec  l’augmentation  de  la  production  d’interféron α, β et γ in vivo et l’activation des cellules NK (Wong, Yang et al. 1999 [208]).  
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Les  polyribonucléotides  stimulent  l’immunité  cellulaire  et  humorale  et  ont  démontré une activité protectrice antivirale à large spectre, notamment contre les virus  influenza.  Les  poly  ICLC  sont  des  ARN  synthétiques  double  brin,  composés  d’acide  polyriboinosinique-polyribocytidylique  (I,C),  stabilisé  avec  de  la  poly-L-lysine (L) et de la carboxyméthylcellulose (C). Ils ont une activité prophylactique à 100% dans la grippe expérimentale chez la souris (Wong, Nagata et al. 2005 [{{Corps article/Lien bibl|207}}]). L’activité  antivirale  est  en  relation  avec  l’augmentation  de  la  production  d’interféron α, β et γ in vivo et l’activation des cellules NK (Wong, Yang et al. 1999 [{{Corps article/Lien bibl|208}}]).
  
 
====La protection des populations exposées====
 
====La protection des populations exposées====
Ligne 192 : Ligne 93 :
 
=====Les professionnels de santé=====
 
=====Les professionnels de santé=====
 
* Des précautions d’usage s’appliquent au patient suspecté de grippe aviaire, qui doit être maintenu en chambre d’isolement.  
 
* Des précautions d’usage s’appliquent au patient suspecté de grippe aviaire, qui doit être maintenu en chambre d’isolement.  
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*Les recommandations de l’OMS (OMS 2006 [7]) aux personnels de santé incluent :   
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*Les recommandations de l’OMS (OMS 2006 [{{Corps article/Lien bibl|7}}]) aux personnels de santé incluent :   
 
**la vaccination par le vaccin antigrippal saisonnier ;  
 
**la vaccination par le vaccin antigrippal saisonnier ;  
 
**la  tenue  d’un  registre  du  personnel  ayant  prodigué  des  soins  aux  patients  atteints par la grippe aviaire ;  
 
**la  tenue  d’un  registre  du  personnel  ayant  prodigué  des  soins  aux  patients  atteints par la grippe aviaire ;  
Ligne 198 : Ligne 99 :
 
**l’assurance    d’un    approvisionnement    suffisant    en    inhibiteurs    de    la    neuraminidase à but prophylactique ;  
 
**l’assurance    d’un    approvisionnement    suffisant    en    inhibiteurs    de    la    neuraminidase à but prophylactique ;  
 
**des  mesures  spécifiques  de  protection  individuelle  pour  le  personnel  dispensant  les  soins    :  masques  de  protection  faciale  certifiés  (yeux,  nez,  bouche)  afin  de  prévenir  l’inhalation  ou  l’inoculation  de  gouttelettes  de  particules infectieuses, tabliers, lunettes de protection et gants.   
 
**des  mesures  spécifiques  de  protection  individuelle  pour  le  personnel  dispensant  les  soins    :  masques  de  protection  faciale  certifiés  (yeux,  nez,  bouche)  afin  de  prévenir  l’inhalation  ou  l’inoculation  de  gouttelettes  de  particules infectieuses, tabliers, lunettes de protection et gants.   
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*:Les précautions standard concernent la manipulation  du  sang  et  de  tous  les  liquides biologiques ainsi qu’une hygiène des mains irréprochable. Les  soignants  sont  tenus  de  contrôler  deux  fois  par  jour  leur  température  corporelle,  afin  de  dépister  toute  fièvre.  En  cas  de  contact  probable  avec  des gouttelettes émises par un patient et lorsque l’équipement de protection est  insuffisant,  une  chimioprophylaxie  par  oseltamivir  per  os  à  raison  de  75  mg par jour est instaurée pour sept jours.  
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*:Les précautions standard concernent la manipulation  du  sang  et  de  tous  les  liquides biologiques ainsi qu’une hygiène des mains irréprochable. Les  soignants  sont  tenus  de  contrôler  deux  fois  par  jour  leur  température  corporelle,  afin  de  dépister  toute  fièvre.  En  cas  de  contact  probable  avec  des gouttelettes émises par un patient et lorsque l’équipement de protection est  insuffisant,  une  chimioprophylaxie  par  oseltamivir  per  os  à  raison  de  75  mg par jour est instaurée pour sept jours.
  
 
===Prévention des épizooties et de leur extension===  
 
===Prévention des épizooties et de leur extension===  
Ligne 204 : Ligne 105 :
 
Les autorités sanitaires internationales, représentées par l’Organisation des Nations Unies  pour  l’Alimentation  et  l’Agriculture  (FAO),  l’Office  International  des  Epizooties  (OIE<ref>http://www.oie.int/eng/AVIAN_INFLUENZA/carcass.htm</ref>)  et  l’OMS  ont  émis  des  recommandations  concernant  l’abattage  massif des volailles infectées, ou en contact avec des animaux infectés, à tous les pays concernés par les épizooties de grippe aviaire.  
 
Les autorités sanitaires internationales, représentées par l’Organisation des Nations Unies  pour  l’Alimentation  et  l’Agriculture  (FAO),  l’Office  International  des  Epizooties  (OIE<ref>http://www.oie.int/eng/AVIAN_INFLUENZA/carcass.htm</ref>)  et  l’OMS  ont  émis  des  recommandations  concernant  l’abattage  massif des volailles infectées, ou en contact avec des animaux infectés, à tous les pays concernés par les épizooties de grippe aviaire.  
 
    
 
    
−
A  ce  jour,  plus  de  150  millions  de  volailles  ont  été  abattues  ou  sont  mortes  de  la  maladie.  Les  scientifiques  s’accordent  à  penser  que  l’abattage  de  toutes  les  volailles à Hong Kong en 1997, et en 2003 aux Pays-Bas a contribué à l’arrêt de la progression  de  l’épidémie  et  à  son  extinction,  beaucoup  plus  que  les  mesures  de  confinement  et  d’isolement  des  élevages  infectés  (Stegeman,  Bouma  et  al.  2004  [177]).  
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A  ce  jour,  plus  de  150  millions  de  volailles  ont  été  abattues  ou  sont  mortes  de  la  maladie.  Les  scientifiques  s’accordent  à  penser  que  l’abattage  de  toutes  les  volailles à Hong Kong en 1997, et en 2003 aux Pays-Bas a contribué à l’arrêt de la progression  de  l’épidémie  et  à  son  extinction,  beaucoup  plus  que  les  mesures  de  confinement  et  d’isolement  des  élevages  infectés  (Stegeman,  Bouma  et  al.  2004  [{{Corps article/Lien bibl|177}}]).
 
====Les mesures d’hygiène====  
 
====Les mesures d’hygiène====  
  
Ligne 214 : Ligne 115 :
 
*les  règles  de  circulation  et  de  commercialisation  des  viandes  de  volaille  et  de  leurs produits dérivés, en provenance des pays atteints par les épizooties.  
 
*les  règles  de  circulation  et  de  commercialisation  des  viandes  de  volaille  et  de  leurs produits dérivés, en provenance des pays atteints par les épizooties.  
 
====La vaccination====  
 
====La vaccination====  
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La  vaccination  des  oiseaux  (FAO,  OIE  et  al.  2005  [1]) apparaît  comme  la  mesure  indispensable  pour  contrôler  l’extension  d’une  épidémie,  dans  les  pays  où  la  densité  des  populations  animales  est  importante,  et  où  l’application  stricte  des  mesures  de  sécurité  et  d’hygiène  agricole  est  aléatoire.  On  dispose  actuellement  d’un certain nombre de vaccins :
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La  vaccination  des  oiseaux  (FAO,  OIE  et  al.  2005  [{{Corps article/Lien bibl|1}}]) apparaît  comme  la  mesure  indispensable  pour  contrôler  l’extension  d’une  épidémie,  dans  les  pays  où  la  densité  des  populations  animales  est  importante,  et  où  l’application  stricte  des  mesures  de  sécurité  et  d’hygiène  agricole  est  aléatoire.  On  dispose  actuellement  d’un certain nombre de vaccins :
  
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*les  vaccins  inactivés,  soit  homologues  qui  contiennent  la  même  souche  virale  que  le  virus  responsable  de  l’épidémie,  soit  hétérologues  pour  lesquels  seule  l’hémagluttinine est identique à la souche épidémique. Un vaccin inactivé dirigé contre le virus asiatique A (H5N1) de 2003 a été développé à partir de la souche A (H5N9) et confère une protection de 100% contre le A (H5N1) après infection expérimentale chez la souris (Girard, Cherian et al. 2005 [74]) ;  
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*les  vaccins  inactivés,  soit  homologues  qui  contiennent  la  même  souche  virale  que  le  virus  responsable  de  l’épidémie,  soit  hétérologues  pour  lesquels  seule  l’hémagluttinine est identique à la souche épidémique. Un vaccin inactivé dirigé contre le virus asiatique A (H5N1) de 2003 a été développé à partir de la souche A (H5N9) et confère une protection de 100% contre le A (H5N1) après infection expérimentale chez la souris (Girard, Cherian et al. 2005 [{{Corps article/Lien bibl|74}}]) ;  
 
*les    vaccins    recombinants    ont    été    développés,    exprimant    notamment    l’hémagglutinine  de  sous  type  H5  ;  ce  type  de  vaccin  a  déjà  été  utilisé  au  Mexique. Leur utilisation est assez limitée, en raison des réactions collatérales au virus vecteur.  
 
*les    vaccins    recombinants    ont    été    développés,    exprimant    notamment    l’hémagglutinine  de  sous  type  H5  ;  ce  type  de  vaccin  a  déjà  été  utilisé  au  Mexique. Leur utilisation est assez limitée, en raison des réactions collatérales au virus vecteur.  
 
*:Le  5  février  2004,  une  commission  d’experts  vétérinaires,  réunie  à  Rome,  a  recommandé l’utilisation de la vaccination des volailles<ref>http://www.oie.int/eng/AVIAN_INFLUENZA/avian_rome_feb04_report.pdf</ref> d’élevage dans les zones concernées  par  les  épidémies,  par  des  vaccins  inactivés  homologues  ou  hétérologues exclusivement.  
 
*:Le  5  février  2004,  une  commission  d’experts  vétérinaires,  réunie  à  Rome,  a  recommandé l’utilisation de la vaccination des volailles<ref>http://www.oie.int/eng/AVIAN_INFLUENZA/avian_rome_feb04_report.pdf</ref> d’élevage dans les zones concernées  par  les  épidémies,  par  des  vaccins  inactivés  homologues  ou  hétérologues exclusivement.  
  
 
La  directive  2005/94/EC<ref>http://europa.eu.int/eur-lex/lex/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:32005L0094:EN:NOT</ref>  adoptée  en  décembre  2005  par  l’Union  Européenne  approuve la vaccination des volailles comme mesure de prévention à court terme, voire à long terme. Des programmes de vaccination sont implémentés en Italie, en France et aux Pays Bas.
 
La  directive  2005/94/EC<ref>http://europa.eu.int/eur-lex/lex/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:32005L0094:EN:NOT</ref>  adoptée  en  décembre  2005  par  l’Union  Européenne  approuve la vaccination des volailles comme mesure de prévention à court terme, voire à long terme. Des programmes de vaccination sont implémentés en Italie, en France et aux Pays Bas.
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==Références bibliographiques associées à cette section==
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|id=1
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|texte=FAO, OIE and OMS (2005). "Lignes directrices sur la prévention et le contrôle de l'influenza aviaire." Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture-Organisation Internationale des épizooties- Organisation Mondiale de la Santé. }}
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|texte=OMS (2006). "Avian influenza, including influenza A (H5N1), in humans : WHO interim infection control guideline for health care facilities." Organisation Mondiale de la Santé. }}
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|texte=UPMC (2005). "Peramivir : Single Dose Prophylaxis for Flu?" Center for Biosecurity of UPMC, for a briefing on Capitol Hill. }}
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|auteur=Marion Koopmans{{!}}Koopmans M
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|texte=McClellan K and Perry CM (2001). "Oseltamivir : A review of its use in influenza." Drugs  : (Basel)61(2) : 263-283. }}
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Grippe humaine d'origine aviaire

Prévention

 
 

Delvallée page 2.png
Rapport
Actualités sur la grippe aviaire et sa transmission chez l’homme
Chapitre
Grippe humaine d'origine aviaire
Section
Prévention
Auteur
Thérèse Delvallée (INIST)
Date
2006
En ligne
sur HAL
Section suivante
Évolution du virus A (H5N1)
Section précédente
Surveillance épidémiologique de la grippe
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Prévention

Prévention chez l’homme

Les vaccins

La prévention repose presque exclusivement sur la vaccination dont le but est d’initier une réponse immune protectrice adéquate en cas de contact avec un virus grippal. Dans l’Union Européenne, les critères d’immunogénicité d’un vaccin sont basés sur la mesure d’un taux sérique efficace d’anticorps neutralisants dirigés contre les glycoprotéines de l’enveloppe virale  : l’hémagglutinine et la neuraminidase, l’hémagglutinine étant la plus antigénique (Aymard, Gerentes et al. 1999 [15]).

Selon les recommandations de l’OMS, les vaccins ayant une autorisation de mise sur le marché (AMM) comportent les deux sous-types H3N2 et H1N1 de virus de type A et un virus de type B, correspondant aux souches circulant dans la population humaine au cours des épidémies saisonnières. Chaque année, les trois souches sont sélectionnées par des experts virologues, à partir de dizaines de milliers de prélèvements effectués sur tous les continents et caractérisés par les centres nationaux de référence du réseau mondial de surveillance de la grippe. L’OMS fournit les souches virales prototypes aux fabricants de vaccins afin qu’ils mettent à jour la composition des vaccins saisonniers pour la période à venir. Deux réunions ont lieu chaque année, une, en février pour l’hémisphère nord et six mois plus tard pour l’hémisphère sud.

On dispose actuellement de deux types de vaccins antigrippaux  : les vaccins inactivés et les vaccins vivants atténués (Demicheli, Jefferson et al. 2000 [54]).

Les vaccins antigrippaux trivalents inactivés (VTI)

Les vaccins inactivés faisant l’objet d’une autorisation de mise sur le marché exploitent la nature segmentaire du génome des virus grippaux  ; depuis le début des années 1970, ils sont composés de virus réassortis contenant les segments codant pour l’hémagglutinine et la neuraminidase des souches saisonnières et les six gènes internes provenant d’une souche mère A/Puerto Rico/8/34 (PR8) (H1N1), avirulente, adaptée en laboratoire. La recombinaison se fait par l’injection simultanée des deux souches virales (sauvage et PR8) dans des embryons de poulet. Les virus réassortis possèdent ainsi les propriétés antigéniques des souches circulantes, l’innocuité et les capacités de multiplication de la souche PR8.

Il existe trois types de VTI  : les vaccins à virus entier, les vaccins à virus fragmenté et les vaccins sous-unités. Ces deux derniers sont de loin les plus utilisés, car moins réactogènes que les préparations à virus entier.

Les vaccins à virions fragmentés sont constitués de particules obtenues après dissociation du virus par un détergent. Les vaccins sous-unités sont composés de neuraminidase et d’hémagglutinine virales purifiées après élimination des autres constituants (OMS 2005 [150]).

L’utilisation d’adjuvants immunologiques permet d’augmenter l’immunogénicité des vaccins inactivés. L’Union Européenne a récemment homologué un vaccin adjuvé avec une émulsion huile dans l’eau, le MF59 (FluAD®) ; celui-ci s’est montré plus performant que les vaccins sans adjuvant chez les personnes naïves.

Les vaccins inactivés virosomaux sont apparus récemment sur le marché dans quelques pays européens  : Influvac Plus®, Inflexal V® en Suisse et Invivac® aux Pays-Bas. Ils se sont montrés plus efficaces que les vaccins classiques chez la personne âgée pour laquelle les défenses immunes sont affaiblies (de Bruijn, Nauta et al. 2005 [50]). Ils ouvrent une nouvelle voie dans la prévention de la grippe, notamment par l’inclusion d’adjuvants immunologiques.

Les VTI ont en général une efficacité protectrice comparable, étroitement liée à la correspondance antigénique entre la souche vaccinale et la souche circulante saisonnière. La durée moyenne de la protection est estimée de quatre à six mois. Leur tolérance est bonne et meilleure pour les VTI à virus fragmenté et les vaccins sous-unités. Les effets secondaires sont à type de réactions locales au point d’injection, ou plus rarement de réactions généralisées à type de syndrome pseudo-grippal. Une augmentation du risque de syndrome de Guillain Barré a également été signalée au cours de certaines saisons grippales (OMS 2005 [150]).

Les VTI sont administrés par voie intramusculaire, dans le deltoïde ou la face antérolatérale de la cuisse, chez l’adulte, la personne âgée et l’enfant à partir de six mois.

Les vaccins utilisés en France sont des vaccins inactivés. La vaccination est recommandée par le Conseil supérieur d’hygiène publique pour les sujets à risque (personnes de plus de 65 ans, dans certaines affections de longue durée et pour toutes les personnes exposées professionnellement aux sujets à risque). Pour la saison hivernale 2006/2007 , seule la souche A (H3N2) sera modifiée par rapport à la période 2005-2006 , selon les recommandations de l’OMS.

Huit vaccins sont commercialisés en France, correspondant à des préparations vaccinales différentes  : six d’entre eux sont des vaccins classiques trivalents inactivés, sous forme de virus fragmentés (Fluarix®) ou d’antigènes de surface purifiés (Influvac®)  ; un vaccin VTI adjuvé a été mis sur le marché en 2004 (Gripguard), et le vaccin Tetagrip® associe la vaccination antitétanique. Le ministère de la santé[1] émet chaque année un guide de vaccination antigrippale.

Suite à l’épisode de grippe aviaire de Hong Kong en février 2003, les laboratoires de référence et les centres collaborateurs de l’OMS pour la grippe ont développé plusieurs souches vaccinales recombinantes prototypes, à partir des virus de 2003 et 2004 ; ces souches pandémiques ont été mises à disposition d’un certain nombre d’institutions et de compagnies pharmaceutiques pour la fabrication et la production de différents vaccins destinés à protéger l’homme contre la souche A (H5N1) de l’influenza (OMS 2003 [2]).

Les vaccins vivants atténués

Le développement de vaccins vivants atténués, administrés par voie nasale, représente une alternative aux vaccins inactivés. Ils sont utilisés depuis plusieurs années en Russie. En 2003, la FDA américaine a autorisé la mise sur le marché d’un vaccin trivalent vivant atténué pour administration nasale, chez les personnes de 5 à 49 ans (FluMist). Chaque dose contient les virus réassortis des trois souches virales épidémiques.

Le transfert des six gènes des protéines internes d’une souche mère de virus influenza A/Ann Arbor/-/60 (AA)(H2N2) (ou AA ca) vivante, atténuée, adaptée au froid, dans chacune des trois souches sauvages circulantes, contenant les gènes HA et NA recommandés par l’OMS, permet de générer des vaccins réassortis possédant un phénotype d’atténuation (spécifié par des mutations au niveau des gènes internes) et d’immunogénicité adapté pour l’homme, une stabilité génétique et une transmissibilité absente ou négligeable des sujets vaccinés aux sujets contacts non immunisés (Girard, Cherian et al. 2005 [74]).La génération des virus réassortis se fait de manière classique, par la co-infection de la cavité allantoïdienne d’œufs embryonnés par la souche virale sauvage et la souche mère. Les souches vaccinales se multiplient efficacement dans des cultures primaires de cellules rénales de poulet et dans les œufs fertilisés à 25-33°C ; elles ont un taux de réplication faible à 37°C.

Les vaccins vivants atténués semblent être d’une efficacité protectrice comparable aux vaccins trivalents inactivés. Ils induisent principalement une sécrétion d'IgA locale au niveau des voies respiratoires supérieures, qui contribuent à une résistance à l’infection. Des études de pharmacovigilance ont été menées aux Etats-Unis pendant les saisons grippales de 2003-2004 et 2004-2005. Quatre cent soixante effets secondaires ont été répertoriés sur ces périodes parmi lesquels 9% sont considérés comme sérieux. Les accidents allergiques à type de réaction anaphylactique et les problèmes respiratoires, notamment à type d’aggravation d’asthme préexistant, sont les complications les plus fréquentes. On cite également deux cas de syndrome de Guillain Barré et une paralysie faciale périphérique (Izurieta, Haber et al. 2005 [97]). Les contre indications sont notamment les allergies aux protéines d’œuf, le premier trimestre de la grossesse et les états d’immunodépression.

Dans son bulletin du 30 janvier 2004[2], l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) recommande la vaccination par le vaccin saisonnier, des populations potentiellement exposées aux virus A (H5N1), dans les régions atteintes par les épizooties. Cette vaccination ne protège pas contre les souches virales d’origine aviaire. Elle se justifie par la crainte de voir apparaître des réassortiments entre les virus aviaires et humains, en cas d’infection mixte. De tels échanges de gènes pourraient favoriser l’apparition de souches mutantes capables de s’adapter rapidement à l’homme.

Les vaccins antigrippaux saisonniers sont produits selon des méthodes classiques, mises au point il y a une cinquantaine d’années. Chaque souche virale de référence est injectée et mise en culture dans des œufs de poule embryonnés d’une dizaine de jours. Il est ensuite isolé, purifié (débarrassé des protéines d’œuf) et tué chimiquement par le formol ou la beta-propiolactone, avant son inclusion dans les vaccins. Il faut en moyenne un à deux œufs pour produire une dose annuelle de vaccin inactivé, et le processus de fabrication est long  : il demande environ six mois.

Ces méthodes traditionnelles ne conviennent pas pour les virus aviaires hautement pathogènes tels que le virus A (H5N1), en raison de leur virulence létale pour les embryons où ils n’ont guère le temps de s’y multiplier. D’autres techniques de production se sont développées, et utilisent notamment les cultures cellulaires et la génétique inverse.

Perspectives dans la recherche et le développement de vaccins anti-grippaux

Cette partie est développée dans une autre page wiki

Icône de détail Article détaillé : Perspectives dans la recherche et le développement de vaccins anti-grippaux.

Les anti-viraux

Les études génétiques des isolats aviaires et humains de clade 1 de 2004-2005 en Asie, montrent une substitution d’acide aminé à la position 31 de la protéine M2 du virus A (H5N1)  ; cette mutation confère invariablement une résistance aux adamantanes (WHO Global Influenza Program 2005 [205])  ; de même les tests de sensibilité in vitro mettent en évidence une résistance aux adamantanes, du virus A (H5N1) isolé en Thaïlande en 2004 (Chotpitayasunondh, Ungchusak et al. 2005 [43]).

Les inhibiteurs de la protéine M2 ne sont pas indiqués a priori en prophylaxie des infections humaines à A (H5N1). Les inhibiteurs de la neuraminidase ont démontré leur efficacité dans la prévention des manifestations cliniques de la grippe saisonnière (McClellan and Perry 2001 [131]) (McNicholl and McNicholl 2001 [134]) (Dreitlein, Maratos et al. 2001 [56]). Mais l'on ne dispose pas, à l’heure actuelle, de données suffisantes permettant d’apprécier l’efficacité prophylactique de ces antiviraux, dans le cadre d’une pandémie de grippe.

  • L’oseltamivir a été utilisé en 2003, aux Pays-Bas (Koopmans, Wilbrink et al.2004 [108]) (Ward, Small et al. 2005 [202]) dans le contrôle de la transmission du virus influenza A (H7N7) chez les personnes exposées professionnellement et leur famille, à la dose de 75 mg par jour.
    Bien que des cas de résistance du virus A (H5N1) aient été signalés chez des patients ayant reçu des doses thérapeutiques ou prophylactiques d’oseltamivir (Le, Kiso et al. 2005 [112]) (de Jong, Tran et al. 2005 [53]), il n’a pas été démontré à ce jour de résistance primaire du virus à cet antiviral.
    L’OMS[3] recommande l’utilisation de l’oseltamivir chez les personnes en contact avec un sujet atteint par le virus A (H5N1), à la dose de 75 mg par jour chez l’adulte pendant sept à dix jours, et à des doses adaptées en fonction du poids chez l’enfant de plus d'un an. Pour les expositions prolongées et/ou répétées, notamment le personnel soignant et les personnes impliquées dans les opérations de destruction des élevages de volaille, des cures préventives, répétitives ou un traitement continu peut être nécessaire.
  • En France[4], l’oseltamivir a une autorisation de mise sur le marché pour des doses et des personnes remplissant les critères de l’OMS décrits ci-dessus, chez l’adulte et l’enfant de plus de 13 ans. Le comité européen des médicaments a récemment émis un avis favorable à l’utilisation prophylactique de l’oseltamivir chez l’enfant à partir d'un an.
  • Le péramivir a montré des propriétés inhibitrices plus puissantes in vitro que le zanamivir et l’oseltamivir sur les virus grippaux  ; il est très efficace dans la prévention de la grippe expérimentale chez le furet et la souris. En raison de sa faible biodisponibilité par voie orale, les recherches se sont orientées vers des formes parentérales. Bien que l’administration parentérale soit plus difficile à mettre en œuvre qu’une forme orale, la possibilité d’une dose unique prophylactique par voie intramusculaire, dans le contexte d’une pandémie fait l’objet de recherches (UPMC 2005 [8]).

Les polyribonucléotides stimulent l’immunité cellulaire et humorale et ont démontré une activité protectrice antivirale à large spectre, notamment contre les virus influenza. Les poly ICLC sont des ARN synthétiques double brin, composés d’acide polyriboinosinique-polyribocytidylique (I,C), stabilisé avec de la poly-L-lysine (L) et de la carboxyméthylcellulose (C). Ils ont une activité prophylactique à 100% dans la grippe expérimentale chez la souris (Wong, Nagata et al. 2005 [207]). L’activité antivirale est en relation avec l’augmentation de la production d’interféron α, β et γ in vivo et l’activation des cellules NK (Wong, Yang et al. 1999 [208]).

La protection des populations exposées

Les personnes en contact avec les animaux infectés

Les mesures de prévention s’adressent aux personnes exposées professionnellement aux virus aviaires hautement pathogènes, ou potentiellement exposées dans le cadre d’activités quotidiennes, dans les zones d’épizooties aviaires.

  • Les professionnels de l’élevage aviaire, les personnes qui procèdent à l’abattage des volailles infectées, les vétérinaires doivent disposer de chaussures, de vêtements, de gants, et de masques protecteurs. Ces derniers doivent faire l’objet d’une décontamination systématique à chaque sortie d’une zone contaminée.
    Toute manipulation de volaille malade ou suspectée d’être infectée par un virus HPAI, toute intervention dans les zones contaminées ou suspectées de l’être doivent suivre les mesures de contrôle émises par les instances officielles telles que l’OMS ou l’OIE.
  • L’OMS a publié un certain nombre de recommandations à destination des personnes vivant dans les zones affectées par les épizooties :
    • éviter d’une manière générale tout contact avec les poulets, canards, les plumes et fientes, sauf nécessité absolue ;
    • être particulièrement vigilant à l’égard des enfants, spécifiquement à risque ;
    • éviter préparation culinaire de volaille et sa consommation.

Il faut insister sur l’importance capitale de l’hygiène des mains, qui doivent être désinfectées à l’eau et au savon après chaque contact à risque, et d’assurer l’éducation des enfants vivant souvent en contact étroit avec la volaille.

Les professionnels de santé
  • Des précautions d’usage s’appliquent au patient suspecté de grippe aviaire, qui doit être maintenu en chambre d’isolement.
  • Les recommandations de l’OMS (OMS 2006 [7]) aux personnels de santé incluent :
    • la vaccination par le vaccin antigrippal saisonnier ;
    • la tenue d’un registre du personnel ayant prodigué des soins aux patients atteints par la grippe aviaire ;
    • la mise en place d’un système de surveillance qui recueille d’éventuels épisodes pseudo-grippaux et les motifs d’absentéisme chez les soignants ;
    • l’assurance d’un approvisionnement suffisant en inhibiteurs de la neuraminidase à but prophylactique ;
    • des mesures spécifiques de protection individuelle pour le personnel dispensant les soins  : masques de protection faciale certifiés (yeux, nez, bouche) afin de prévenir l’inhalation ou l’inoculation de gouttelettes de particules infectieuses, tabliers, lunettes de protection et gants.
    Les précautions standard concernent la manipulation du sang et de tous les liquides biologiques ainsi qu’une hygiène des mains irréprochable. Les soignants sont tenus de contrôler deux fois par jour leur température corporelle, afin de dépister toute fièvre. En cas de contact probable avec des gouttelettes émises par un patient et lorsque l’équipement de protection est insuffisant, une chimioprophylaxie par oseltamivir per os à raison de 75 mg par jour est instaurée pour sept jours.

Prévention des épizooties et de leur extension

L’abattage des animaux

Les autorités sanitaires internationales, représentées par l’Organisation des Nations Unies pour l’Alimentation et l’Agriculture (FAO), l’Office International des Epizooties (OIE[5]) et l’OMS ont émis des recommandations concernant l’abattage massif des volailles infectées, ou en contact avec des animaux infectés, à tous les pays concernés par les épizooties de grippe aviaire.

A ce jour, plus de 150 millions de volailles ont été abattues ou sont mortes de la maladie. Les scientifiques s’accordent à penser que l’abattage de toutes les volailles à Hong Kong en 1997, et en 2003 aux Pays-Bas a contribué à l’arrêt de la progression de l’épidémie et à son extinction, beaucoup plus que les mesures de confinement et d’isolement des élevages infectés (Stegeman, Bouma et al. 2004 [177]).

Les mesures d’hygiène

Les mesures de protection vestimentaire, de décontamination et d’hygiène, citées plus haut s’appliquent à un niveau local, afin d’empêcher la propagation du virus aux fermes et aux habitations voisines des lieux contaminés. La circulation des volailles et du personnel à l’intérieur des pays concernés doit être strictement réglementée et surveillée. L’OMS[6] a émis des recommandations à l’intention des personnes vivant en zone d’épizooties.

Les mesures économiques et commerciales

Au niveau de l’Union européenne, des mesures législatives ont été adoptées. Elles définissent les moyens de lutte et de contrôle en cas d’introduction des virus HPAI en Europe et en France notamment, indemnes jusqu’à fin 2005 de cas de grippe aviaire A (H5N1). La directive 2005/94/EC de décembre 2005 abroge celle de 1992 et décrit notamment :

  • les mesures concernant les exploitations où des foyers de grippe aviaire sont suspectés ou avérés, notamment le mouvement et le transport des oiseaux, de la volaille, des œufs, des cadavres animaux ;
  • les conditions de repeuplement des exploitations avicoles ;
  • les règles de circulation et de commercialisation des viandes de volaille et de leurs produits dérivés, en provenance des pays atteints par les épizooties.

La vaccination

La vaccination des oiseaux (FAO, OIE et al. 2005 [1]) apparaît comme la mesure indispensable pour contrôler l’extension d’une épidémie, dans les pays où la densité des populations animales est importante, et où l’application stricte des mesures de sécurité et d’hygiène agricole est aléatoire. On dispose actuellement d’un certain nombre de vaccins :

  • les vaccins inactivés, soit homologues qui contiennent la même souche virale que le virus responsable de l’épidémie, soit hétérologues pour lesquels seule l’hémagluttinine est identique à la souche épidémique. Un vaccin inactivé dirigé contre le virus asiatique A (H5N1) de 2003 a été développé à partir de la souche A (H5N9) et confère une protection de 100% contre le A (H5N1) après infection expérimentale chez la souris (Girard, Cherian et al. 2005 [74]) ;
  • les vaccins recombinants ont été développés, exprimant notamment l’hémagglutinine de sous type H5  ; ce type de vaccin a déjà été utilisé au Mexique. Leur utilisation est assez limitée, en raison des réactions collatérales au virus vecteur.
    Le 5 février 2004, une commission d’experts vétérinaires, réunie à Rome, a recommandé l’utilisation de la vaccination des volailles[7] d’élevage dans les zones concernées par les épidémies, par des vaccins inactivés homologues ou hétérologues exclusivement.

La directive 2005/94/EC[8] adoptée en décembre 2005 par l’Union Européenne approuve la vaccination des volailles comme mesure de prévention à court terme, voire à long terme. Des programmes de vaccination sont implémentés en Italie, en France et aux Pays Bas.

Références bibliographiques associées à cette section

[1] ↑ FAO, OIE and OMS (2005). "Lignes directrices sur la prévention et le contrôle de l'influenza aviaire." Organisation des Nations Unies pour l'alimentation et l'agriculture-Organisation Internationale des épizooties- Organisation Mondiale de la Santé.

[2] ↑ OMS (2003). "Production of pilot lots of inactivated influenza vaccines from reassortants derived from avian influenza viruses. Interim biosafety risk assessment." Organisation Mondiale de la Santé.

[7] ↑ OMS (2006). "Avian influenza, including influenza A (H5N1), in humans : WHO interim infection control guideline for health care facilities." Organisation Mondiale de la Santé.

[8] ↑ UPMC (2005). "Peramivir : Single Dose Prophylaxis for Flu?" Center for Biosecurity of UPMC, for a briefing on Capitol Hill.

[15] ↑ Aymard M, Gerentes L and Kessler N (1999). "Place des anticorps antineuraminidase dans la protection contre la grippe. (Role for antibody to neuraminidase in protecting against influenza)." La Semaine des hôpitaux de Paris75(23-24) : 933-941.

[43] ↑ Chotpitayasunondh T, Ungchusak K, Hanshaoworakul W, Chunsuthiwat S, Sawanpanyalert P, Kijphati R, Lochindarat S, Srisan P, Suwan P, Osotthanakorn Y, Anantasetagoon T, Kanjanawasri S, Tanupattarachai S, Weerakul J, Chaiwirattana R, Maneerattanaporn M, Poolsavathitikool R, Chokephaibulkit K, Apisarnthanarak A and Dowell SF (2005). "Human disease from influenza A (H5N1), Thailand, 2004." Emerg Infect Dis 11(2) : 201-9.

[50] ↑ de Bruijn IA, Nauta J, Cramer WC, Gerez L and Palache AM (2005). "Clinical experience with inactivated, virosomal influenza vaccine." Vaccine23 Suppl 1 : S39-49.

[53] ↑ de Jong MD, Tran TT, Truong HK, Vo MH, Smith GJ, Nguyen VC, Bach VC, Phan TQ, Do QH, Guan Y, Peiris JS, Tran TH and Farrar J (2005). "Oseltamivir resistance during treatment of influenza A (H5N1) infection." N Engl J Med 353(25) : 2667-72.

[54] ↑ Demicheli V, Jefferson T, Rivetti D and Deeks J (2000). "Prevention and early treatment of influenza in healthy adults." Vaccine18(11-12) : 957-1030.

[56] ↑ Dreitlein WB, Maratos J and Brocavich J (2001). "Zanamivir and oseltamivir  : Two new options for the treatment and prevention of Influenza." Clinical therapeutics23(3) : 327-355.

[74] ↑ Girard MP, Cherian T, Pervikov Y and Kieny MP (2005). "A review of vaccine research and development : Human acute respiratory infections." Vaccine23(50) : 5708-24.

[97] ↑ Izurieta HS, Haber P, Wise RP, Iskander J, Pratt D, Mink C, Chang S, Braun MM and Ball R (2005). "Adverse events reported following live, cold-adapted, intranasal influenza vaccine." Jama294(21) : 2720-5.

[108] ↑ Koopmans M,  Wilbrink B, Conyn M, Natrop G, van der Nat H, Vennema H, Meijer A, van Steenbergen J, Fouchier R, Osterhaus A and Bosman A (2004). "Transmission of H7N7 avian influenza A virus to human beings during a large outbreak in commercial poultry farms in the Netherlands." Lancet 363(9409) : 587-93.

[112] ↑ Le QM, Kiso M, Someya K, Sakai YT, Nguyen TH, Nguyen KH, Pham ND, Ngyen HH, Yamada S, Muramoto Y, Horimoto T, Takada A, Goto H, Suzuki T, Suzuki Y and Kawaoka Y (2005). "Avian flu : isolation of drug-resistant H5N1 virus." Nature 437(7062) : 1108.

[131] ↑ McClellan K and Perry CM (2001). "Oseltamivir : A review of its use in influenza." Drugs  : (Basel)61(2) : 263-283.

[134] ↑ McNicholl IR and McNicholl JJ (2001). "Neuraminidase inhibitors  : Zanamivir and oseltamivir." (The) Annals of pharmacotherapy35(1) : 57-70.

[150] ↑ OMS (2005). "Vaccins antigrippaux." Bulletin Epidemiologique Hebdomadaire33 : 279-287.

[177] ↑ Stegeman A, Bouma A, Elbers AR, de Jong MC, Nodelijk G, de Klerk F, Koch G and van Boven M (2004). "Avian influenza A virus (H7N7) epidemic in The Netherlands in 2003 : course of the epidemic and effectiveness of control measures." J Infect Dis190(12) : 2088-95.

[202] ↑ Ward P, Small I, Smith J, Suter P and Dutkowski R (2005). "Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic." J Antimicrob Chemother55 Suppl 1 : i5-i21.

[205] ↑ WHO Global Influenza Program (2005). "Evolution of H5N1 Avian Influenza Viruses in Asia." Emerg Infect Dis11(10).

[207] ↑ Wong JP, Nagata LP, Christopher ME, Salazar AM and Dale RM (2005). "Prophylaxis of acute respiratory virus infections using nucleic acid-based drugs." Vaccine23(17-18) : 2266-8.

[208] ↑ Wong JP, Yang H, Nagata L, Kende M, Levy H, Schnell G and Blasetti K (1999). "Liposome-mediated immunotherapy against respiratory influenza virus infection using double-stranded RNA poly ICLC." Vaccine17(13-14) : 1788-95.


Voir aussi

Notes
  1. ↑ lien cassé :http://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/grippe/faq_grippe_saison.htm
  2. ↑ lien cassé : https://www.who.int/influenza/human_animal_interface/guidelines/seasonal_vaccine/en/
  3. ↑ http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/guidelines/useofoseltamivir2006_03_17A.pdf
  4. ↑ http://www.sante.gouv.fr/htm/dossiers/grippe_aviaire/fiches_techniques/fiche_c5.pdf
  5. ↑ http://www.oie.int/eng/AVIAN_INFLUENZA/carcass.htm
  6. ↑ http://www.wpro.who.int/NR/rdonlyres/04FA6993-8CD1-4B72-ACB9-EB0EBD3D0CB1/0/Advice10022004rev08112004.pdf
  7. ↑ http://www.oie.int/eng/AVIAN_INFLUENZA/avian_rome_feb04_report.pdf
  8. ↑ http://europa.eu.int/eur-lex/lex/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=CELEX:32005L0094:EN:NOT
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Grippe aviaire et transmission chez l'homme (2006) Delvallée +