Grippe aviaire et transmission chez l'homme (2006) Delvallée/Grippe humaine/Traitement

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Grippe humaine d'origine aviaire

Aspects cliniques et diagnostiques - Traitement

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Rapport Actualités sur la grippe aviaire et sa transmission chez l’homme Chapitre Grippe humaine d'origine aviaire Section Aspects cliniques et diagnostiques - Traitement Auteur Thérèse Delvallée (INIST) Date 2006 En ligne sur HAL Section précédente Évolution de la situation épidémiologique Section suivante Évolution du virus A (H5N1)

Aspects cliniques et diagnostiques - Traitement

La symptomatologie

Elle se limite aux cas décrits chez des patients hospitalisés, lors des épisodes de grippe humaine d’origine aviaire depuis 1997. En fonction du sous-type de virus, différentes formes cliniques sont décrites. La grippe aviaire touche préférentiellement les enfants.

Les infections à virus influenza A (H5N1)

Elles représentent les cas le plus fréquemment diagnostiqués, les aspects cliniques les plus largement décrits. La symptomatologie est variée, des formes bénignes aux formes mortelles (de Jong and Hien 2006 [52]) (Yuen and Wong 2005 [212]) (Grose and Chokephaibulkit 2004 [76]).

• L’incubation est courte, de un à trois jours, pouvant aller jusqu’à une semaine, voire dix jours ; la moyenne étant de deux à quatre jours après l’exposition.
• La période initiale est caractérisée dans la quasi-totalité des cas par un syndrome grippal.

  Au cours de la première épidémie de Hong Kong, en 1997 (Chan 2002 [36]), les malades présentent essentiellement une fièvre élevée, avec céphalées, malaise général, et myalgies, une pharyngite, toux et rhinite  ; plus rarement des troubles gastro-intestinaux et une conjonctivite.

  En 2004, au Vietnam (Tran, Nguyen et al. 2004 [194]) et en Thaïlande (Chotpitayasunondh, Ungchusak et al. 2005 [43]) (Chokephaibulkit, Uiprasertkulet al. 2005 [42]), les cas décrits font état également d’un syndrome grippal, avec dyspnée et diarrhée chez la moitié des patients.

  La fièvre est souvent le premier signe clinique, la symptomatologie est essentiellement respiratoire, la dyspnée apparaît en moyenne vers le cinquième jour après le début des troubles.

• La période d’état est dominée par des signes d’atteinte des voies respiratoires hautes dans les formes bénignes et des voies respiratoires basses dans les formes sévères.

  Le tableau clinique est classiquement celui d’une pneumopathie le plus souvent grave avec détresse respiratoire, tachypnée et crépitants.

• L’évolution se fait en règle générale vers une insuffisance respiratoire aiguë, nécessitant une assistance ventilatoire.

  Le stade ultime d’insuffisance organique multiple avec insuffisance rénale et insuffisance cardiaque est fréquent (Beigel, Farrar et al. 2005 [23]).

  La durée moyenne d’évolution dans les formes mortelles, varie de huit jours (Cambodge, 2005) à 23 jours (Hong Kong, 1997) (Beigel, Farrar et al. 2005 [23]).

La mortalité est très élevée, de l’ordre de 55%, d’après le nombre de cas déclarés à l’OMS.

La quasi-totalité des sujets infectés par le virus A (H5N1) présente un tableau de pneumonie plus ou moins sévère, avec des troubles digestifs fréquemment associés.

En Thaïlande, un cas d’infection à virus influenza A (H5N1) sans troubles respiratoires a été rapporté en 2004  : le diagnostic posé étant celui d’une diarrhée fébrile (Apisarnthanarak, Kitphati et al. 2004 [14]) (Wiwanitkit 2005 [206]). Au Vietnam, d’autres cas atypiques ont été décrits, sous forme d’encéphalite mortelle, compliquant une diarrhée sévère initiale, sans aucune manifestation respiratoire (de Jong, Bach et al. 2005 [51]). La neurovirulence du virus A (H5N1) est documentée chez les mammifères (Keawcharoen, Oraveerakul et al. 2004 [103]) (Rowe, Cho et al. 2003 [166]), son neurotropisme a été démontré expérimentalement chez la souris (Tanaka, Park et al. 2003 [188]) (Iwasaki, Itamuraet al. 2004 [96]).

Il est donc important, pour faire le diagnostic, de ne pas se focaliser sur la présence ou non de manifestations respiratoires.

Ces formes graves sont observées chez des individus sains auparavant, sans facteur de risque particulier.

L’existence de formes asymptomatiques et de formes paucisymptomatiques passées inaperçues est réelle, en témoignent les différentes études sérologiques effectuées dans le cadre des infections humaines dues au virus A (H5N1), à Hong Kong. La présence d’anticorps sériques anti-H5 a été démontrée chez des personnes exposées professionnellement et chez des sujets contacts de cas confirmés de grippe A (H5N1) (Katz, Lim et al. 1999 [101]) (Bridges, Katz et al. 2000 [28]) (Bridges, Lim et al. 2002 [29]).

Les infections à virus influenza A (H7)

• Les études sérologiques menées en 2003, en Italie, à la suite des épizooties à virus A (H7N3) dans les élevages de volaille, montrent à l’évidence le caractère asymptomatique des infections à virus A (H7N1) et A (H7N3) chez les personnes exposées professionnellement  ; un seul cas séropositif a présenté une conjonctivite (Puzelli, Di Trani et al. 2005 [160]).
• En mars 2003, aux Pays-Bas, une épizootie de grippe aviaire due au virus hautement pathogène A (H7N7) touche les élevages de volaille. Une enquête épidémiologique et virologique est alors effectuée auprès de tous les employés et intervenants de l’industrie volaillère et de leur famille, afin d’enregistrer les symptômes présentés au cours de cette période (Koopmans, Wilbrink et al. 2004 [108]).

  18,32% des personnes ayant rapporté un problème de santé ont une infection à A (H7N7) confirmée virologiquement. La conjonctivite est la manifestation la plus fréquente (87,64%), en association avec un syndrome grippal dans 5,6% des cas.

  L’évolution est bénigne dans la quasi-totalité des cas. Un seul cas mortel a été signalé chez un vétérinaire présentant un syndrome de détresse respiratoire aiguë (Fouchier, Schneeberger et al. 2004 [67]), similaire à celui des infections graves à virus A (H5N1).

  Les études de séroprévalence ont mis en évidence des anticorps spécifiques anti-H7 chez 49% des personnes exposées professionnellement et chez 64% des sujets contacts, et témoignent de l’existence de formes asymptomatiques (Meijer, Valette et al. 2005 [135]).

Les infections à virus influenza A (H9N2)

• Les premiers cas ont été diagnostiqués à Hong Kong, en 1999. Ils concernent deux enfants en bas âge. Les caractéristiques cliniques se résument à un syndrome grippal (fièvre, malaises, manifestations respiratoires hautes) accompagné de troubles gastro-intestinaux (anorexie, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée). Un autre cas pédiatrique diagnostiqué en 2003, également à Hong Kong, a fait récemment l’objet d’une description (Butt, Smithet al. 2005 [32]). L’évolution est simple et favorable (Uyeki, Chong et al. 2002 [198]).

• A côté de ces cas cliniques sporadiques s’ajoutent vraisemblablement des infections asymptomatiques  ; des actions de surveillance séroépidémiologique ont mis en évidence des anticorps spécifiques dirigés contre le virus A (H9N2) chez des habitants du nord-est et du sud de la République populaire de Chine, et chez des personnes exposées professionnellement aux élevages de volaille à Hong Kong (Cheng, Liu et al. 2002 [39]) (Peiris, Yuen et al. 1999 [156]).

Les signes paracliniques

ls ont été essentiellement étudiés dans les formes graves des infections à virus grippaux A (H5N1).

• Les signes biologiques incluent une leucopénie avec lymphopénie, une thrombopénie, une anémie (Wiwanitkit 2005 [206]), une atteinte de la fonction hépatique avec élévation des transaminases sériques et augmentation des temps de coagulation, une atteinte de la fonction rénale avec augmentation de la créatinémie (Chotpitayasunondh, Ungchusak et al. 2005 [43]) (Beigel, Farrar et al. 2005 [23]).
• Les signes radiographiques, dans le cas d’atteinte des voies respiratoires basses sont ceux d’une pneumonie  ; la radiographie pulmonaire montre des images d’infiltrats clairsemés, localisés ou diffus, des infiltrations interstitielles, de distribution lobaire, plurilobaire, unilatérale ou bilatérale. Au fur et à mesure de l’évolution, les poumons prennent un aspect en verre dépoli, de façon diffuse et bilatérale. En Thaïlande, le délai d’apparition de ces images a été étudié  : il est en moyenne de six jours à compter du début des symptômes (Chotpitayasunondh, Ungchusak et al. 2005 [43]). Les pneumothorax sont rares et plutôt le fait de complications liées à la ventilation artificielle.

Le diagnostic

Diagnostic clinique

En dehors des zones d’épizooties à virus aviaires hautement pathogènes

Suite à l’épidémie de grippe aviaire aux Pays-Bas en 2003, la Direction Générale de la Santé dépendant du Ministère français de la santé, avait émis une directive le 7 juillet 2003, réactualisée le 22 mars 2006, à l’intention des professionnels de santé. Cette note définit «  le cas humain suspect de grippe à influenza A hautement pathogène  », notamment à A (H5N1). Les définitions de cas, possible, probable et confirmé de grippe aviaire ont été élaborées par l’OMS et tiennent compte de l’évolution de la situation épidémiologique mondiale.

Cas possible (ou suspect) :

• toute personne présentant un syndrome respiratoire aigu fébrile, ayant eu dans les sept jours précédant les symptômes :
  • une exposition professionnelle à des cas humains ou animaux, avérés ou présumés, de grippe aviaire, ou à tout lieu ou matériel biologique avéré ou présumé contaminé par le virus A (H5N1) ;
  • ou un contact direct, prolongé, répété, ou à moins d’un mètre dans les pays avec épizooties et cas humains de grippe A (H5N1), avec des oiseaux vivants ou morts, sauvages ou domestiques, ou leurs fientes ;
  • ou un contact proche et répété avec une personne infectée par un virus influenza A (H5) ou fortement suspectée de l’être.

• toute personne présentant un syndrome grippal avec détresse respiratoire aiguë :
  • de retour d’un pays atteint par les épizooties de grippe aviaire A (H5N1), depuis moins de sept jours ;
  • de retour d’un pays où le virus A (H5N1) a été détecté chez les oiseaux sauvages et qui a eu un contact direct avec des oiseaux sauvages malades ou morts.
• L’analyse des cas possibles se fait en fonction des listes des pays atteints par la grippe humaine d’origine aviaire et par les épizooties de grippe A (H5N1) ; ces listes sont actualisées en permanence et sont disponibles respectivement sur le site de l’OMS (OMS 2006 [6])et le site de l’OIE.

En zone d’épizooties à virus grippal aviaire hautement pathogène

Dans les pays où une activité grippale aviaire est suspectée ou identifiée, le diagnostic de grippe humaine d’origine aviaire fait partie du diagnostic différentiel des pneumonies aiguës sévères. Le contexte d’épidémie de grippe saisonnière en rapport avec des virus influenza A/H1, A/H3 ou B, ou de tout syndrome grippal en relation avec d’autres pathogènes des voies respiratoires rend le diagnostic clinique difficile.

L’OMS a édité un guide de prise en charge des personnes susceptibles d’être infectées par le virus influenza A (H5N1) (OMS 2004 [3]).

Cas possible :

• pendant les sept jours précédant les symptômes, toute personne ayant été en contact avec :
  • des oiseaux sauvages ou de la volaille domestique, vivants ou morts, à une distance de moins d'un mètre ;
  • des élevages de volaille domestique ayant fait l’objet d’un confinement dans les six semaines précédentes ;
  • toute personne faisant l’objet d’une suspicion ou d’un diagnostic de grippe A (H5N1) ;
  • toute personne décédée à la suite d’une pneumopathie aiguë inexpliquée.
• toute personne exposée professionnellement à des isolats cliniques humains ou animaux de virus influenza hautement pathogènes, pendant les sept jours précédant le début de la symptomatologie.
• Tout cas possible doit faire l’objet d’investigations virologiques.
• Le diagnostic clinique est subordonné au diagnostic biologique.

Diagnostic biologique

(de Jong and Hien 2006 [52])

Le diagnostic direct

Il est virologique (Beby-Defaux, Giraudeau et al. 2003 [22]) (Playford and Dwyer 2002 [158]) (OMS 2005 [5]). Il repose sur la mise en évidence du virus grippal, ou de ses antigènes, sur différents prélèvements  : écouvillonnage nasopharyngé, aspiration nasale, expectoration, liquide de lavage nasal. Les prélèvements doivent être effectués dès le début des symptômes, avant quatre à cinq jours chez l’adulte, l’excrétion virale diminuant rapidement. Par contre, chez le jeune enfant, l’excrétion virale se fait sur une plus longue période et les prélèvements sont justifiés et utiles au-delà de cinq jours. Des échantillons respiratoires multiples sur plusieurs jours sont hautement recommandés.

• Détection rapide de l’antigène viral  : les résultats sont obtenus en 15 à 30 minutes (Beigel, Farrar et al. 2005 [23]).
  • L’immunofluorescence est une méthode largement utilisée et d’une bonne sensibilité ; elle permet de diagnostiquer soit la grippe A ou la grippe B, soit la grippe A/B parmi cinq autres virus respiratoires. L’identification du sous-type par les kits commerciaux a montré ses limites, les anticorps monoclonaux dirigés contre l’influenza A/H1 donnent une réaction croisée avec le sous-type H5. Les résultats doivent donc être confirmés par le kit OMS qui contient un pool d’anticorps monoclonaux spécifiques du type A/H5, un pool dirigé contre le type A et B et un pool spécifique de A/H1 et A/H3.
  • Les méthodes immunoenzymatiques (comme l’ELISA)permettent la mise en évidence du virus influenza A uniquement (par la nucléoprotéine NP). Elles ont une sensibilité équivalente à l’immunofluorescence, mais sont plus faciles à mettre en œuvre, et moins subjectives dans leur interprétation.
  • L’utilisation de ces tests rapides n’est en général pas recommandée par l’OMS pour le diagnostic des infections humaines dues à un virus grippal aviaire. Ils permettent le diagnostic d’une grippe de type A ou B. Ils ne permettent pas la différenciation certaine du sous-type et un résultat négatif ne peut exclure la présence d’une infection. Ils peuvent être utilisés uniquement dans le cas où la confirmation peut être apportée par un test de RT-PCR (voir ci-dessous), disponible localement, ou dans le cas contraire, par l’envoi des prélèvements à un laboratoire de référence national ou du réseau de l’OMS.

• Technique de RT-PCR ou technique d’amplification en chaîne par polymérisation après transcription inverse. Elle permet d’amplifier le génome viral, de détecter spécifiquement un ARN viral et donc d’identifier le type et le sous-type viral (Coiras, Aguilar et al. 2001 [46]) (Ellis and Zambon 2001 [58]). Les résultats sont disponibles en quelques heures.

  Elle utilise la transcription inverse de l’acide ribonucléique (ARN) viral en ADN complémentaire (ADNc). Elle requiert une paire d’amorces oligonucléotidiques ; es amorces sont basées sur les séquences connues de la protéine HA et N1 des virus influenza A et permettent d’amplifier spécifiquement un sous-type. Récemment, des tests multiplex appliqués à la détection du virus A (H5N1) sont apparus (Payungporn, Chutinimitkul et al. 2006 [155]), ciblant de façon simultanée :

  • deux régions différentes du gène HA du virus A (H5N1)(Ng, Cheng et al. 2005 [143]) ;
  • ou des séquences des gènes M, H5 et N1 en seul passage (single set)  ; les amorces sont sélectionnées à partir de 75 séquences conservées répertoriées du gène de la protéine M et de 50 régions invariables connues, spécifiques des gènes H5 et N1 (Amonsin, Payungporn et al. 2005 [12]).
  • L’OMS recommande l’utilisation des amorces pour l’amplification des gènes H5, H9 et N1.
  • C’est une technique qui tend progressivement à remplacer les méthodes traditionnelles ; elle bénéficie d’une excellente sensibilité, la spécificité est dépendante de la pertinence des amorces utilisées ; elle ne nécessite pas de virus vivant et peut donc s’opérer en laboratoire de niveau de sécurité classique.
  • L’OMS a mis en place un comité technique dont le travail consiste à développer et actualiser les amorces en fonction de l’évolution antigénique des virus.
• Isolement du virus
  • L’inoculation se réalise soit sur œufs de poule embryonnés d’une dizaine de jours (peu utilisé actuellement), soit sur culture de cellules rénales de chien (cellules MDCK) et donne des résultats en deux à dix jours. Pour des raisons de biosécurité, l’isolement des souches hautement pathogènes doit être réalisé en laboratoire de confinement de niveau trois ou supérieur.
  • Les cultures positives peuvent exhiber ou non des effets cytopathogènes, c'est-à-dire des modifications morphologiques des cellules infectées, par exemple une rétraction des cellules qui apparaissent réfringentes et de tailles inégales, et, surtout, la multiplication virale permet la mise en évidence de l’hémagglutinine par hémadsorption (fixation des globules rouges sur la couche cellulaire).
  • L’identification du virus s’obtient par technique d’immunofluorescence des cellules infectées, d’inhibition de l’hémagglutination du supernatant, à l’aide d’anticorps monoclonaux spécifiques.
  • La culture virale est considérée comme le « gold standard » car elle permet à la fois l’identification du virus, sa caractérisation et l’étude de sa variabilité antigénique et génétique, notamment par technique de RT-PCR, la réalisation des tests de sensibilité médicamenteuse et la préparation de vaccins (Collins, Ko et al. 2002 [47]).

Tout diagnostic d’infection par le virus influenza A, suspect d’être d’origine aviaire, doit être confirmé par un laboratoire de référence pour la grippe aviaire de l’OMS, en période d’alerte interpandémique ou pandémique.

Les laboratoires n’ayant pas la capacité d’effectuer le sous-typage du virus influenza A se doivent d’adresser les échantillons à un centre national pour la grippe ou à un laboratoire de référence pour le virus H5, mis sur pied par l'OMS et d’informer toute instance régionale, nationale ou internationale de l’OMS de la destination des prélèvements et isolats viraux.

Chez l’oiseau, on évalue la virulence de la souche obtenue en culture par injection intraveineuse chez des poulets. Les virus influenza aviaires hautement pathogènes sont définis dans la directive européenne 92/40/CEE, et au Journal Officiel Arrêté du 8 juin 1994.

Il est important de mener les études d’épidémiologie moléculaire de façon parallèle chez l’animal et l’homme, en cas d’épizootie concomitante, afin de suivre l’évolution de l’infection humaine et sa propagation, soit directe à partir des oiseaux, soit inter-humaine.

La souche H5N1, isolée chez l’homme au Vietnam a été en partie séquencée et a révélé que tous les gènes sont d’origine aviaire.

Le diagnostic indirect

La sérologie présente peu d’intérêt en pratique clinique ; elle est très importante a posteriori dans les enquêtes épidémiologiques sur les flambées épidémiques.

L’identification sérologique du virus influenza A (H5N1) repose sur la mesure d’anticorps spécifiques par méthode immunoenzymatique, inhibition de l’hémagglutination ou test de neutralisation. Les anticorps neutralisants apparaissent une dizaine de jours après la contamination.

• L’inhibition de l’hémagglutination est l’examen de référence pour la détection des anticorps dirigés contre les virus grippaux humains, mais dans sa forme standard, il a montré ses limites dans le diagnostic des infections à virus aviaires.

  Récemment (Stephenson, Wood et al. 2003 [179]), une modification du test classique qui utilise des érythrocytes de cheval en remplacement des érythrocytes de dinde, a montré une sensibilité équivalente au test de micro-neutralisation dans les études sérologiques des personnes exposées aux virus A (H7N7) en 2003, aux Pays-Bas. La présence des liaisons galactose/acide sialique de type α(2,3) à la surface des érythrocytes de cheval explique l’affinité de l’hémagglutinine des virus aviaires pour ce type de récepteur (Meijer, Valette et al. 2005 [135]) (Puzelli, Di Trani et al. 2005 [160]).

• La technique ELISA nécessite des antigènes hautement purifiés  ; de plus, une réactivité croisée a été signalée entre des différents sous-types d’hémagglutinine.
• Le test de micro-neutralisation est le test de choix pour la mise en évidence d’anticorps dirigés contre les virus aviaires hautement pathogènes. Il permet la détection d’anticorps spécifiques anti-HA, à des titrages que ne permettent pas les techniques d’inhibition de l’hémagglutination.

  Le principe repose sur l’inhibition, par les anticorps sériques neutralisants anti-HA, des effets cytopathogènes provoqués par le virus sur des cellules MDCK en culture. Après une incubation du virus en présence de dilutions progressives de sérum, la protéine NP du virus influenza A est mise en évidence par technique ELISA au niveau des cellules infectées. Les résultats sont observables en 48 heures.

  En raison de la manipulation de virus vivant, ces tests sont effectués en laboratoire de niveau trois de confinement.

• Des études récentes ont éprouvé la performance de l’association de différentes techniques sérologiques. L’utilisation des tests de micro-neutralisation ou ELISA avec confirmation par des méthodes de western-blot a fait ses preuves en termes de sensibilité et spécificité dans les études séroépidémiologiques des infections à A (H5N1) (Rowe, Abernathy et al. 1999 [165]).

Le traitement

Les antiviraux

On dispose actuellement en pratique clinique, de deux classes d’antiviraux qui agissent à des stades différents de la réplication virale (Oxford, Bossuyt et al. 2003 [152]) (Luscher-Mattli 2000 [124]) (Cooper, Sutton et al. 2003 [48]) (Monto, Osterhauset al. 2003 [137]) (de Jong and Hien 2006 [52]).

• La première génération est représentée par les inhibiteurs de la protéine virale M2.
  • Mode d’action et indications

    La protéine M2 agit comme une pompe à protons qui régule le pH interne du virus ; l’acidification du virus étant nécessaire à son encodage, le blocage de la protéine M2 entraîne l’arrêt de la réplication virale au stade précoce de l’infection.

    Deux molécules dérivées de l’adamantane sont disponibles depuis une quarantaine d’années  : l’amantadine et la rimantadine.

    Elles ont une action significative in vitro sur tous les virus influenza A, les infections expérimentales chez la souris et, chez l’homme, leur efficacité thérapeutique et prophylactique est démontrée dans les infections à virus A (H1N1), A (H2N2) et A (H3N2). L’apparition de résistance dans le traitement de la grippe commune est documentée (Masuda, Suzuki et al. 2000 [129]) (Fleming 2001 [65]). En pratique, les inhibiteurs de la protéine M2 ne sont pas utilisés actuellement dans le cadre des infections à virus influenza d’origine aviaire. Même si les études in vitro effectuées sur un isolat clinique A (H5N1) en 1997 ont montré la sensibilité du virus A (H5N1) à l’amantadine et la rimantadine (Subbarao, Klimov et al. 1998 [183]), les données sur leur activité sont trop peu nombreuses et leur toxicité neurologique limite leur utilisation. La rimantadine est moins toxique que l’amantadine, mais elle est indisponible dans la plupart des pays, notamment en France.

  • Résistance aux inhibiteurs de la protéine M2

    Les déterminants moléculaires de la résistance à l’amantadine ont été identifiés au niveau de quatre régions du domaine transmembranaire de la protéine M2, correspondant aux acides aminés 26, 27, 30, 31.

    La fréquence de l’émergence de souches virales résistantes aux adamantanes varie selon le sous-type de l’hémagglutinine, la localisation géographique et la période étudiée. Elle est en augmentation chez les souches saisonnières (Bright, Medina et al. 2005 [31]). L’analyse de 60 et 74 virus aviaires à potentiel pandémique, isolés respectivement dans le sud-est asiatique et en Amérique du Nord, pendant les périodes 1979-1983 et 2000-2004 démontre l’apparition d’une résistance à l’amantadine et la rimantadine, pendant la seconde période, pour les sous-types H5, H9 des souches asiatiques. 31,1% des souches H5 et 10,6% des souches H9 portent des mutations caractéristiques au niveau du gène de la protéine M2. Seules 16,4% des souches H7 nord-américaines présentent des variations au niveau de M2 (Ilyushina, Govorkova et al. 2005 [93]). Les souches résistantes possèdent des substitutions d’acides aminés à l’une des trois positions identifiées  : 27, 30, 31, la substitution en position 31 étant la plus fréquente.

    Dans le cas du virus influenza A (H5N1), l’analyse des séquences aminoacides de la protéine M2 montre que tous les isolats viraux de génotype Z, circulant en 2003 et en 2004 en Thaïlande et au Vietnam montre une mutation correspondant à l’acide aminé en position 31 (substitution de la sérine par l’asparagine)  ; cette mutation confère invariablement la résistance à l’amantadine. La résistance est croisée avec les autres inhibiteurs de la pompe à protons M2 (Puthavathana, Auewarakul et al. 2005 [159]).

    L’amantadine et la rimantadine ne sont pas une option thérapeutique valable dans le cadre des infections humaines dues au virus influenza A (H5N1).

• Les inhibiteurs de la neuraminidase
  • Mode d’action (Dreitlein, Maratos et al. 2001 [56])

    Lors de la réplication, les nouvelles particules virales sont fixées à la surface cellulaire par une liaison entre l’hémagglutinine et les résidus d’acide sialique du récepteur cellulaire. Les inhibiteurs de la neuraminidase bloquent la neuraminidase virale au niveau de son site de clivage, empêchant la coupure de la liaison et la libération des virions qui restent attachés à la cellule. La réplication s’arrête. La conception de ces molécules est devenue possible avec la connaissance de la localisation précise et de la structure 3D du site catalytique de l’enzyme. La cristallographie a montré la conservation du site actif de l’enzyme et de sa séquence d’acides aminés dans les différents sous-types de la NA (Oxford, Bossuyt et al. 2003 [152]).

  • Molécules

    Le zanamivir (Relenza®) est un dérivé de l’acide sialique par addition d’un groupement guanidino de charge positive  ; il se fixe aux acides aminés chargés négativement du site actif de la neuraminidase virale et agit comme inhibiteur sélectif. Il a été synthétisé en 1989 et commercialisé en 1990. Il est administré directement dans les voies respiratoires, par inhalation. Des effets secondaires, à type de bronchospasme et altération de la fonction respiratoire, ont été signalés chez des patients porteurs de broncho-pneumopathie obstructive chronique et d’asthme. Sa voie d’administration limite son utilisation chez certains patients.

    L’oseltamivir (Tamiflu®) est une molécule similaire, agissant au même site de fixation de la neuraminidase virale. A la place du groupe guanidino, il possède un groupement hydrophobe qui se lie fortement à la région hydrophobe de l’enzyme et l’inactive. La nature hydrophobe de la molécule limite son absorption gastro-intestinale. Un promédicament administrable par voie orale, l’oseltamivir phosphate, a été synthétisé, par incorporation d’une chaîne lipophile dans la molécule  ; après hydrolyse par les estérases hépatiques, il se transforme en un métabolite actif l’oseltamivir carboxylate (Oxford, Bossuyt et al. 2003 [152]).

  • Activité de l’oseltamivir in vitro

    La spécificité de l’oseltamivir pour les neuraminidases d’origine grippale est grande. Les tests de sensibilité in vitro ont démontré l’efficacité de la molécule sur les souches A (H5N1) et A (H9N2) circulant à Hong Kong en 1997 (Leneva, Roberts et al. 2000 [113]) et sur la souche A/Vietnam/1194/04 (H5N1) circulant actuellement dans le sud-est asiatique.

    L’antiviral est actif, a priori, sur tous les sous-types de la NA, en raison du caractère hautement conservé du site actif de la neuraminidase virale.

  • Activité de l’oseltamivir et du zanimivir chez l’animal in vivo

    Des études chez la souris ont montré l’efficacité du zanamivir (par voie orale à des doses de 1 et 10 mg/kg/jour) et de l’oseltamivir (par inhalation) dans la prévention et le traitement des infections expérimentales par les souches de virus influenza A/Hong Kong/156/97(H5N1) et A (H9N2) responsables des cas humains de grippe aviaire en 1997, à Hong Kong. La charge virale est diminuée au niveau des poumons, et indétectable au niveau cérébral (Ward, Small et al. 2005 [202]) (Leneva, Roberts et al. 2000 [113]).

    Une étude récente a démontré un effet dose réponse de l’oseltamivir dans l’infection expérimentale de la souris par une souche A/Vietnam/1203/04 (H5N1) isolée en 2004 au Vietnam chez un patient décédé. La survie est significativement augmentée pour une posologie de 10 mg/kg/jour pendant huit jours. La dose efficace prophylactique de l’infection par la souche A (H5N1) de 1997 ne protège pas de façon équivalente de la même dose contaminante de la souche virale A/Vietnam/1203/04(H5N1) (Yen, Monto et al. 2005 [211]).

  • Données cliniques (Cooper, Sutton et al. 2003 [48]) (Roberts 2001 [164]) (McNicholl and McNicholl 2001 [134]) (Dreitlein, Maratos et al. 2001 [56]) (Kaiser 2001 [98]) (McClellan and Perry 2001 [131]) (McKimm-Breschkin 2005 [133]).

    Des essais cliniques ont démontré l’efficacité du zanamivir et de l’oseltamivir dans le traitement des grippes saisonnières. On observe un raccourcissement de la durée des symptômes, de trois à quatre jours, une diminution de la sévérité de la maladie, une baisse de la fréquence des complications, notamment des surinfections bactériennes des voies respiratoires basses (pneumonies, bronchites, otites moyennes chez l’enfant), et par delà, une réduction de la prescription d’antibactériens et des hospitalisations (Oxford 2005 [151]).

    Le facteur déterminant de l’efficacité est le délai d’initiation du traitement. Idéalement, il doit être instauré dans les 12 premières heures suivant l’apparition de la fièvre, auquel cas la maladie est raccourcie de plus de trois jours (Moscona 2005 [138]).

    Dans la prise en charge des cas de grippe aviaire dus au virus A (H5N1), les patients reçoivent un inhibiteur de la neuraminidase. Il n’existe pas d’essais cliniques contrôlés qui pourraient avaliser les recommandations thérapeutiques qui se limitent à des extrapolations à partir des résultats des traitements de la grippe saisonnière. Au vu des données expérimentales récentes chez les mammifères, la dose optimale et la durée du traitement ne sont pas vraiment codifiées, mais la souche circulant actuellement nécessite des doses plus importantes d’oseltamivir sur une plus longue durée par rapport à la souche isolée en 1997 (Yen, Monto et al. 2005 [211]).

    L’OMS recommande le traitement par oseltamivir, à la dose de 75 mg chez l’adulte, deux fois par jour, pendant cinq jours et à doses adaptées en fonction du poids, chez l’enfant de plus de un an, ceci dans les formes modérées. Dans les formes graves, des doses de 150 mg/jour pendant sept à dix jours ont été suggérées, chez l’adulte, mais des études cliniques sont nécessaires. Le traitement doit débuter dans les 48 heures suivant l’apparition de symptômes pour espérer atteindre un bénéfice clinique notable. Le zanamivir en inhalation n’a jamais été utilisé dans les cas de grippe A (H5N1).

    En France l’oseltamivir a une autorisation de mise sur le marché pour le traitement de la grippe chez l’adulte et l’enfant de plus de un an, aux mêmes doses que celles définies ci-dessus.

    Les données cliniques concernant l’utilisation de l’oseltamivir chez les premiers patients atteints par le virus influenza A (H5N1) au Vietnam, fin 2003, début 2004, ne sont pas concluantes  : cinq patients sur dix furent traités, au mieux au cinquième jour de la maladie, trois d’entre eux sont décédés (Tran, Nguyen et al. 2004 [194]).

    Les observations faites dans les 12 cas confirmés, entre janvier et mars 2004, en Thaïlande montrent que quatre des sept patients traités par oseltamivir qui ont récupéré, ont démarré le traitement plus tôt (en moyenne quatre jours et demi) que les patients décédés (neuf jours en moyenne) (Chotpitayasunondh, Ungchusak et al. 2005 [43]).

    Aucune conclusion ne peut être tirée à ce jour quant à l’efficacité des inhibiteurs de la neuraminidase dans la grippe A (H5N1).

  • Effets secondaires

    En général, le zanamivir est bien toléré (Cooper, Sutton et al. 2003 [48]) (Moscona 2005 [138]). Les premiers essais cliniques ont montré des effets secondaires mineurs, essentiellement respiratoires (sinusites) et gastro-intestinaux (nausées, diarrhée) à des taux équivalents aux groupes placebo. Des rapports de pharmacovigilance ont signalé des cas de toux, de bronchospasme, d’altération de la fonction respiratoire chez des patients souffrant de maladies respiratoires chroniques (asthme, broncho-pneumopathies obstructives chroniques) (McNicholl and McNicholl 2001 [134]) (Dreitlein, Maratos et al. 2001 [56]). Son utilisation est déconseillée en cas de pneumopathie chronique. Plus récemment, un essai clinique en double aveugle, sur des patients hospitalisés pour grippe sévère a démontré l’excellente tolérance du zanamivir en inhalation (Ison, Gnann et al. 2003 [95]). Des manifestions cutanées à type de rash ont également été rapportées chez un patient porteur d’un carcinome hépatocellulaire (Kaji, Fukuda et al.2005 [99]).

    En 2003, une importante étude rétrospective a été publiée sur les effets secondaires de l’oseltamivir (Dutkowski, Thakrar et al. 2003 [57]) à partir de résultats d’essais cliniques, des données d’une compagnie d’assurance maladie américaine et des éléments de pharmacovigilance, portant sur plus de 11 000 patients et émanant d’Europe, d’Amérique du Nord et des pays de l’hémisphère sud, sur une période de cinq ans. L’oseltamivir montre un profil de toxicité faible. Les effets indésirables se résument essentiellement en des troubles gastro-intestinaux (céphalées, nausées, douleurs abdominales, vomissements, diarrhée) et des réactions cutanées à type de rash, d’urticaire, d’eczéma, quelques cas exceptionnels de syndrome de Stevens-Johnson et d’érythème polymorphe (Ward, Small et al. 2005 [202]) ; la responsabilité de l’oseltamivir dans ces manifestations cutanées n’est pas clairement établie, une étude antérieure avait conclu à son innocuité (Nordstrom, Oh et al. 2004 [147]). L’oseltamivir n’a pas d’incidence sur la fonction respiratoire, notamment chez les enfants asthmatiques.

    La toxicité neurologique, peu évoquée jusqu’alors, à type de vertiges et d’insomnies, a été signalée chez des handicapés mentaux (McGeer, Lee et al. 2004 [132]). Elle a récemment été posée dans le rapport du 18 novembre 2005 de l’Office des Médicaments Pédiatriques (Office of Pediatric Therapeutics), instance de la FDA. (Agence américaine du médicament). Dans ce rapport, l’oseltamivir est mis en cause dans la mort de 12 enfants et dans la survenue de manifestations neuropsychiatriques à type d’hallucinations, de confusion, de convulsions et de troubles du comportement  ; des cas d’encéphalite sont cités. Toutes ces complications sont répertoriées au Japon, le plus gros prescripteur mondial de Tamiflu (24 millions de doses) et s’inscrivent dans une période de surveillance renforcée des effets secondaires du médicament. Il est impossible pour le moment d’établir une relation directe entre ces complications et l’oseltamivir, la grippe étant responsable de manifestations neurologiques, certes rares, mais également graves voire mortelles. La FDA maintient la vigilance.

    On ne dispose pas de données suffisantes actuellement, pour évaluer le risque tératogène de l’oseltamivir, ni sa toxicité au cours de l’allaitement  : l’oseltamivir et son métabolite actif sont excrétés dans le lait chez la rate allaitante, l’extrapolation à l’homme estime de 0,01 à 0,3 mg/jour respectivement les quantités excrétées dans le lait maternel (Ward, Small et al. 2005 [202]).

  • Résistance aux inhibiteurs de la neuraminidase
  • /Il n’y a aucune évidence de l’existence d’une résistance primaire à l’oseltamivir. Les tests réalisés sur les isolats cliniques avant tout traitement antiviral n’ont jamais montré d’altération de la sensibilité à l’oseltamivir. Les résistances apparaissent à une fréquence peu élevée pendant le traitement, et plutôt tardivement, jamais avant le quatrième jour, en concordance avec les études in vitro. Elles sont spécifiques du sous-type, la mutation H274Y est identifiée sur le gène N1, les mutations R292K et E119V sur le gène N2. Dans les échantillons cliniques, la population des virus sauvages domine toujours celle des virus porteurs de la mutation. L’évolution clinique des patients infectés par un virus résistant ne diffère pas de celle de patients atteints par un virus de type sauvage.

    En juillet 2004, l’incidence de la résistance à l’oseltamivir a été estimée à 0,33% chez l’adulte et l’adolescent, à 4% chez l’enfant, avec un taux global de 1,26% (Ward, Small et al. 2005 [202]).

    Au Japon, des études récentes ont néanmoins rapporté des taux élevés de résistance, de l’ordre de 18% et 16% des cas pédiatriques traités par oseltamivir pour une grippe à A (H3N2) ou A (H1N1)  ; ces taux pourraient s’expliquer comme le résultat d’une exposition à une dose d’antiviral insuffisante, favorisant l’apparition de résistance (Kiso, Mitamura et al. 2004 [105]).

    L’analyse des séquences des gènes de la neuraminidase et les tests de sensibilité aux INA effectués sur des isolats cliniques humains A (H5N1) en 2005 au Vietnam, ont mis en évidence, chez un patient, un virus A/Hanoi/30408/2005 (H5N1) à phénotype mixte, correspondant à une population de virus de type sauvage et de virus résistants, présentant le phénotype 274Y, phénotype de résistance à l’oseltamivir. Le patient avait été traité par oseltamivir (de Jong, Tran et al. 2005 [53]). L’infection expérimentale de furets par des clones viraux hautement résistants issus de la souche isolée a montré l’efficacité du zanamivir en diminuant la charge virale. Il n’y aurait pas de résistance croisée entre les INA (Le, Kiso et al.2005 [112]).

    La résistance des virus aux inhibiteurs de la neuraminidase (INA) peut s’acquérir par le biais de modification au niveau de la neuraminidase (NA) ou d’altération des propriétés de fixation de l’hémagglutinine au niveau des récepteurs cellulaires. Les mutations mises en évidence en pratique clinique correspondent à des substitutions des acides aminés en position 292 ou 119 sur la neuraminidase N2 ou en position 274 sur N1. H274Y correspond à la substitution de l’histidine par la tyrosine, E119V, la substitution de l’acide glutamique par la valine et R292K, la substitution de l’arginine par la lysine.

Les capacités d’adaptation des virus porteurs de la mutation R292K sont réduites dans la grippe expérimentale H3N2 chez le furet et l’on n’observe aucune transmission avec les animaux contacts, dans des conditions où le type sauvage provoque une transmissibilité de 100% (Ward, Small et al. 2005 [202]). Par contre, les virus porteurs de la mutation E119V ou de la mutation H274Y infectent le furet et se transmettent aux animaux contacts  ; cependant, dans ce dernier cas, la dose infectante est de 100 fois supérieure à celle de la souche sauvage et la transmission est plus lente (Herlocher, Truscon et al. 2004 [82]). Ces résultats ont été confirmés dans une étude récente, à l’aide de virus recombinants générés par génétique inverse  : la mutation R292K est associée à une diminution des capacités de réplication in vitro et de transmissibilité in vivo, alors que les virus présentant la mutation E119V ont une croissance et une capacité de transmission identiques à la souche sauvage (Yen, Herlocher et al. 2005 [210]).

En général, les substitutions au niveau de la neuraminidase virale s’accompagnent d’un déficit de la virulence dans les modèles animaux d’infection. En pratique clinique, le risque de transmission de virus résistant aux INA est faible. Il n’existe pas à ce jour de système de culture fiable pour le dépistage des résistances aux INA sur des isolats cliniques  : le même virus peut, selon le type de culture dans lequel il est propagé, révéler un phénotype sensible ou résistant (Gubareva 2004 [77]).

Les traitements associés

Les antibactériens à large spectre sont associés au traitement antiviral pour la prévention des surinfections bactériennes pulmonaires, et les corticoïdes sont utilisés fréquemment avec des résultats incertains qui nécessitent des essais cliniques approfondis afin d’établir des recommandations d’usage.

Perspectives thérapeutiques

• Le peramivir, inhibiteur de la neuraminidase, a des propriétés inhibitrices plus puissantes que l’oseltamivir et le zanamivir in vitro et in vivo chez la souris et le furet dans la prévention de l’infection expérimentale par le virus influenza A (Mishin, Hayden et al. 2005 [136]).Les essais cliniques phase I et II chez l’homme ont montré son excellente tolérance et une bonne efficacité en diminuant la charge virale après administration orale. Mais, en raison de sa faible biodisponibilité par voie orale, le développement de cette forme galénique a été stoppé et une forme à usage parentéral, par voie intramusculaire ou intraveineuse a donné d’excellents résultats et est en cours d’évaluation préclinique (Bantia, Arnold et al. 2005 [21]). Des essais cliniques phase I du péramivir par voie intraveineuse ont démarré en février 2006. En raison de la longueur des procédures d’autorisation de mises sur le marché, délivrées par la FDA américaine, il est prévu d’utiliser le péramivir uniquement dans le contexte d’une pandémie de grippe. L’administration par voie parentérale est particulièrement intéressante dans le cas de patients critiques, chez lesquels l’utilisation de la voie orale n’est pas possible (UPMC 2005 [8]).
• Les composés dimères du zanamivir, conjugués à des molécules de 14 à 18 atomes au niveau du groupe hydroxyle en position C7, ont une activité antivirale jusqu’à 100 fois supérieure à celle du zanamivir in vitro et in vivo chez le rat, avec pour une dose unique, un maintien de taux thérapeutiques efficaces, de l’ordre d’une semaine, au niveau des tissus pulmonaires (Macdonald, Watson et al. 2004 [126]). D’autres dimères ont été synthétisés, par modification de la structure des molécules de liaison Ces nouvelles molécules ont démontré leur efficacité antivirale sur de nombreux types de virus influenza A, et pour certaines, sur la souche aviaire A (H5N1) isolée en 2004 au Vietnam (Macdonald, Cameron et al. 2005 [125]). Des trimères et tétramères du zanamivir ont été également synthétisés et testés avec succès pour certains d’entre eux, en raison de leur activité sur les virus grippaux A et B (Watson, Cameron et al. 2004 [203]).
• Les dérivés hétérocycliques de la thiourée ont montré des propriétés inhibitrices in vitro sur une souche A (H1N1) et pourraient représenter une nouvelle classe d’antiviraux (Sun, Huang et al. 2006 [184]).
• L’activité antineuraminidase des dérivés du cyclopentane fait l’objet d’études in vivo chez la souris, par voie orale et nasale (Chand, Babu et al. 2004 [37]) (Chand, Bantia et al. 2005 [38]).
• L’activité biologique de la viramidine (précurseur ou prodrogue de la ribavirine) a été étudiée sur un panel de virus influenza A (H1N1, H3N2, et H5N1) in vitro et in vivo chez la souris. Son efficacité est comparable à celle de la ribavirine (index thérapeutique équivalent), mais sa toxicité moindre, notamment hématologique, pourrait en faire un candidat potentiel dans le traitement de la grippe humaine (Sidwell, Bailey et al. 2005 [175]).
• Depuis sa découverte récente en 1998, l’interférence par l’ARN a montré ses potentialités comme nouvelle classe d’antiviraux. L’interférence par l’ARN repose sur la propriété qu’ont des ARN double brin de dégrader les ARN simple brin présentant les mêmes séquences. Il suffit d’introduire dans les cellules des petits ARN double brin (ARN interférents) qui ont la même séquence que l’ARN messager du gène à inhiber  ; on dit qu’ils interfèrent avec l’ARN. L’utilisation d’ARN interférents, spécifiques de régions conservées des gènes de virus influenza A, en particulier, les nucléotides 1496 à 1516 de la nucléoprotéine NP, les nucléotides 2097-2107 de l’ARN transcriptases PA et les nucléotides 2257-2277 de la polymérase PB1 a démontré une activité inhibitrice de la réplication virale in vitro (Bennink and Palmore 2004 [24]). Ces mêmes séquences ont un effet prophylactique et thérapeutique dans l’infection expérimentale par un virus grippal A chez la souris, en diminuant la charge virale au niveau des tissus pulmonaires (Ge, Filip et al. 2004 [72]) (Ge, Eisen et al. 2004 [71]) et protègent contre une dose contaminante létale de virus hautement pathogènes de sous-type H5 et H7 (Tompkins, Lo et al. 2004 [193]). Ces résultats sont plein de promesse pour le traitement d’infections virales émergentes ; l’optimisation des séquences cibles et des systèmes de délivrance est nécessaire.
• Les effets théoriques des inhibiteurs de protéases, antirétroviraux utilisés dans le traitement du sida, commencent à être explorés. Ils se basent sur l’existence probable d’une protéase à activité chymotrypsine-like dans la région C terminale de la sous-unité PA de la RNA directed RNA polymerase des virus influenza de type A. Les inhibiteurs de protéases pourraient inhiber les fonctions protéolytiques ou endonucléolytiques de la sous-unité PA. Ces fonctions sont indispensables à la transcription de l’ARN viral en ARN messager et leur blocage entraîne une réduction de la réplication virale (Savarino 2005 [168]). Ces recherches sont à un stade embryonnaire et constituent une base à des études urgentes in vitro. La détermination de la structure 3D de la sous-unité PA par cristallographie est impérative au développement de molécules inhibitrices spécifiques.

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Voir aussi

notes