Expression du gène de la tyrosine hydroxylase dans divers systèmes hétérologues; greffes de cellules modifiées génétiquement libérant la L-DOPA ou la dopamine dans un modèle animal de la maladie de Parkinson
Identifieur interne : 005892 ( Main/Merge ); précédent : 005891; suivant : 005893Expression du gène de la tyrosine hydroxylase dans divers systèmes hétérologues; greffes de cellules modifiées génétiquement libérant la L-DOPA ou la dopamine dans un modèle animal de la maladie de Parkinson
Auteurs :Source :
Descripteurs français
- Pascal (Inist)
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Abstract
Nous avons montré qu'un seul type d'ARN tyrosine hydroxylase (TH) permettait d'obtenir la synthèse d'une enzyme active à l'aide d'un système de transcription in vitro. Ce même système a permis de produire les 4 types d'ARN TH humain après clonage, mutagenèse dirigée et construction, nous avons montré qu'ils codent pour 4 enzymes possédant des activités spécifiques significativement différentes et que, produite dans la bactérie, ces enzymes sont phosphorylées différemment. Ces données suggèrent que l'épissage alternatif pourrait jouer un rôle dans la régulation de l'expression de l'enzyme. La TH de rat et la TH-1 humaine ont ensuite été exprimées dans des lignées cellulaires par transfection ou infection rétrovirale. Une méthode de sélection en milieu sans tyrosine nous a permis d'obtenir de forts niveaux d'activité TH par d'amplification génique. Les lignées cellulaires fibroblastiques et neuroendocriniennes libèrent, respectivement, la DOPA de façon constitutive et la dopamine de façon régulée par le calcium. Après greffe dans le striatum de rat dénervé de ses différences dopaminergiques, ces cellules modifiées génétiquement permettent une amélioration rapide du déficit moteur. Cet effet fonctionnel est corrélé à l'augmentation des taux de dopamine mesuré après greffe par la technique de microdialyse. Pour évaluer l'efficacité de cette approche à long terme, nous avons développé une méthode permettant d'exprimer la TH dans des cellules astrogliales en culture primaire avec une bonne efficacité. Ces cellules produisent de la DOPA sans apport de bioptérine exogène. Après transplantation, les cellules astrogliales induisent une amélioration du comportement rotatoire et continuent d'exprimer la TH, 3 semaines après greffe
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