A new model to study compensatory mechanisms in MPTP-treated monkeys exhibiting recovery
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Auteurs : Stéphanie Mounayar ; Sabrina Boulet ; Dominique Tandé ; Caroline Jan ; Mathias Pessiglione ; Etienne C. Hirsch ; Jean Féger ; Marc Savasta ; Chantal François ; Léon TremblaySource :
- Brain [ 0006-8950 ] ; 2007-11.
Abstract
The cardinal symptoms in Parkinson's disease (PD), akinesia, rigidity and tremor, are only observed when the striatal level of dopamine is decreased by 60–80%. During the preclinical phase of PD, compensatory mechanisms are probably involved in delaying the appearance of motor symptoms. In a MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) monkey model of PD, a spontaneous recovery has been reported after initial intoxication suggesting that compensatory mechanisms are activated in this model as well. Assuming that mechanisms are similar in these phenomena, the study of recovery in monkeys following MPTP intoxication may enable identification of compensatory mechanisms involved in the preclinical phase of PD. In order to maximize the temporal similarity between PD and the MPTP model, we assessed a new progressive monkey model in which spontaneous recovery is expressed systematically and to characterize it based on (1) its behavioural features, and (2) the presence of compensatory mechanisms revealed by an immunohistological approach comparing dopaminergic and serotoninergic innervation between monkeys either exhibiting behavioural recovery or stable motor symptoms. This immunohistological study focused on the substantia nigra, striatum and pallidum, and their anatomical and functional subdivisions: sensorimotor, associative and limbic. The behavioural analysis revealed that with progressive MPTP intoxication motor symptoms were initially expressed in all monkeys. Observable recovery from these symptoms occurred in all monkeys (7/7) within 3–5 weeks after the last MPTP injection, and most exhibited a full recovery. In contrast, acute intoxication induced stable motor symptoms. Despite this obvious behavioural difference, immunohistological methods revealed that the loss of dopaminergic cell bodies in substantia nigra was substantial and similar in both MPTP-treated groups. However, quantification of fibres revealed that recovered monkeys displayed more dopaminergic and serotoninergic fibres than those with stable motor symptoms in sensorimotor and associative territories of striatum and more dopaminergic fibres in internal pallidum. This study provides a new model of PD where all monkeys expressed functional recovery from motor symptoms despite a large dopaminergic neuronal loss. The immunohistological results suggest that both dopamine and serotonin could be implicated in the compensatory mechanisms.
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DOI: 10.1093/brain/awm208
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Hirsch</name><affiliations><json:string>Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 679, Paris F-75013, Université Pierre et Marie Curie-Paris6, Institut Fédératif de Recherche de Neurosciences Unité Mixte de Recherche S679, Paris F-75013, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Groupe Pitié-Salpêtrière, Paris F-75013, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 836, Grenoble Institut des Neurosciences, Equipe Dynamique des Réseaux Neuronaux du Mouvement, Grenoble F-38043, Cedex 09, Université Joseph Fourier, 38041 Grenoble F- 38041, Cedex 09 and Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Grenoble F-38043, Cedex 09, France</json:string></affiliations></json:item><json:item><name>Jean Féger</name><affiliations><json:string>Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 679, Paris F-75013, Université Pierre et Marie Curie-Paris6, Institut Fédératif de Recherche de Neurosciences Unité Mixte de Recherche S679, Paris F-75013, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Groupe Pitié-Salpêtrière, Paris F-75013, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 836, Grenoble Institut des Neurosciences, Equipe Dynamique des Réseaux Neuronaux du Mouvement, Grenoble F-38043, Cedex 09, Université Joseph Fourier, 38041 Grenoble F- 38041, Cedex 09 and Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Grenoble F-38043, Cedex 09, France</json:string></affiliations></json:item><json:item><name>Marc Savasta</name><affiliations><json:string>Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 679, Paris F-75013, Université Pierre et Marie Curie-Paris6, Institut Fédératif de Recherche de Neurosciences Unité Mixte de Recherche S679, Paris F-75013, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Groupe Pitié-Salpêtrière, Paris F-75013, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 836, Grenoble Institut des Neurosciences, Equipe Dynamique des Réseaux Neuronaux du Mouvement, Grenoble F-38043, Cedex 09, Université Joseph Fourier, 38041 Grenoble F- 38041, Cedex 09 and Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Grenoble F-38043, Cedex 09, France</json:string></affiliations></json:item><json:item><name>Chantal François</name><affiliations><json:string>Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 679, Paris F-75013, Université Pierre et Marie Curie-Paris6, Institut Fédératif de Recherche de Neurosciences Unité Mixte de Recherche S679, Paris F-75013, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Groupe Pitié-Salpêtrière, Paris F-75013, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 836, Grenoble Institut des Neurosciences, Equipe Dynamique des Réseaux Neuronaux du Mouvement, Grenoble F-38043, Cedex 09, Université Joseph Fourier, 38041 Grenoble F- 38041, Cedex 09 and Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Grenoble F-38043, Cedex 09, France</json:string></affiliations></json:item><json:item><name>Léon Tremblay</name><affiliations><json:string>Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 679, Paris F-75013, Université Pierre et Marie Curie-Paris6, Institut Fédératif de Recherche de Neurosciences Unité Mixte de Recherche S679, Paris F-75013, Assistance Publique - Hôpitaux de Paris, Groupe Pitié-Salpêtrière, Paris F-75013, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Unité 836, Grenoble Institut des Neurosciences, Equipe Dynamique des Réseaux Neuronaux du Mouvement, Grenoble F-38043, Cedex 09, Université Joseph Fourier, 38041 Grenoble F- 38041, Cedex 09 and Centre Hospitalier Universitaire de Grenoble, Grenoble F-38043, Cedex 09, France</json:string><json:string>E-mail: ltremb@ccr.jussieu.fr</json:string></affiliations></json:item></author><subject><json:item><value>Original Articles</value></json:item><json:item><value>parkinson's disease</value></json:item><json:item><value>monkey</value></json:item><json:item><value>MPTP</value></json:item><json:item><value>behaviour</value></json:item><json:item><value>immunohistology</value></json:item><json:item><value>compensation</value></json:item></subject><language><json:string>unknown</json:string></language><originalGenre><json:string>research-article</json:string></originalGenre><abstract>The cardinal symptoms in Parkinson's disease (PD), akinesia, rigidity and tremor, are only observed when the striatal level of dopamine is decreased by 60–80%. During the preclinical phase of PD, compensatory mechanisms are probably involved in delaying the appearance of motor symptoms. In a MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) monkey model of PD, a spontaneous recovery has been reported after initial intoxication suggesting that compensatory mechanisms are activated in this model as well. Assuming that mechanisms are similar in these phenomena, the study of recovery in monkeys following MPTP intoxication may enable identification of compensatory mechanisms involved in the preclinical phase of PD. In order to maximize the temporal similarity between PD and the MPTP model, we assessed a new progressive monkey model in which spontaneous recovery is expressed systematically and to characterize it based on (1) its behavioural features, and (2) the presence of compensatory mechanisms revealed by an immunohistological approach comparing dopaminergic and serotoninergic innervation between monkeys either exhibiting behavioural recovery or stable motor symptoms. This immunohistological study focused on the substantia nigra, striatum and pallidum, and their anatomical and functional subdivisions: sensorimotor, associative and limbic. The behavioural analysis revealed that with progressive MPTP intoxication motor symptoms were initially expressed in all monkeys. Observable recovery from these symptoms occurred in all monkeys (7/7) within 3–5 weeks after the last MPTP injection, and most exhibited a full recovery. In contrast, acute intoxication induced stable motor symptoms. Despite this obvious behavioural difference, immunohistological methods revealed that the loss of dopaminergic cell bodies in substantia nigra was substantial and similar in both MPTP-treated groups. However, quantification of fibres revealed that recovered monkeys displayed more dopaminergic and serotoninergic fibres than those with stable motor symptoms in sensorimotor and associative territories of striatum and more dopaminergic fibres in internal pallidum. This study provides a new model of PD where all monkeys expressed functional recovery from motor symptoms despite a large dopaminergic neuronal loss. The immunohistological results suggest that both dopamine and serotonin could be implicated in the compensatory mechanisms.</abstract><qualityIndicators><score>10</score><pdfVersion>1.4</pdfVersion><pdfPageSize>613 x 791 pts</pdfPageSize><refBibsNative>true</refBibsNative><keywordCount>7</keywordCount><abstractCharCount>2446</abstractCharCount><pdfWordCount>9728</pdfWordCount><pdfCharCount>63047</pdfCharCount><pdfPageCount>17</pdfPageCount><abstractWordCount>333</abstractWordCount></qualityIndicators><title>A new model to study compensatory mechanisms in MPTP-treated monkeys exhibiting recovery</title><refBibs><json:item><author><json:item><name>Y Agid</name></json:item><json:item><name>F Javoy</name></json:item><json:item><name>J Glowinski</name></json:item></author><host><volume>245</volume><author></author><title>Nat New Biol</title></host><title>Hyperactivity of remaining dopaminergic neurones after partial destruction of the nigro-striatal dopaminergic system in the rat</title></json:item><json:item><author><json:item><name>GE Alexander</name></json:item><json:item><name>MR DeLong</name></json:item><json:item><name>PL Strick</name></json:item></author><host><volume>9</volume><author></author><title>Ann Rev Neurosci</title></host><title>Parallel organization of functionnaly segregated circuits linking basal ganglia and cortex</title></json:item><json:item><author><json:item><name>CA Altar</name></json:item><json:item><name>MR Marien</name></json:item><json:item><name>JF Marshall</name></json:item></author><host><volume>48</volume><author></author><title>J Neurochem</title></host><title>Time course of adaptations in dopamine biosynthesis, metabolism, and release following nigrostriatal lesions: implications for behavioral recovery from brain injury</title></json:item><json:item><author><json:item><name>MF Beal</name></json:item></author><host><volume>2</volume><author></author><title>Nat Rev Neurosci</title></host><title>Experimental models of Parkinson's disease</title></json:item><json:item><author><json:item><name>H Bergman</name></json:item><json:item><name>A Raz</name></json:item><json:item><name>A Feingold</name></json:item><json:item><name>A Nini</name></json:item><json:item><name>I Nelken</name></json:item><json:item><name>D Hansel</name></json:item></author><host><volume>13</volume><pages><last>34</last><first>29</first></pages><author></author><title>Mov Disord</title></host><title>Physiology of MPTP tremor</title></json:item><json:item><author><json:item><name>H Bergman</name></json:item><json:item><name>T Wichmann</name></json:item><json:item><name>B Karmon</name></json:item><json:item><name>MR DeLong</name></json:item></author><host><volume>72</volume><author></author><title>J Neurophysiol</title></host><title>The primate subthalamic nucleus. 2. Neuronal activity in the MPTP model of Parkinsonism</title></json:item><json:item><author><json:item><name>H Bernheimer</name></json:item><json:item><name>W Birkmayer</name></json:item><json:item><name>O Hornykiewicz</name></json:item><json:item><name>K Jellinger</name></json:item><json:item><name>F Seitelberger</name></json:item></author><host><volume>20</volume><author></author><title>J Neurol Sci</title></host><title>Brain dopamine and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and neurochemical correlations</title></json:item><json:item><author><json:item><name>E Bezard</name></json:item><json:item><name>B Bioulac</name></json:item><json:item><name>CE Gross</name></json:item></author><host><volume>22</volume><author></author><title>Prog Neuro Psych Biol Psych</title></host><title>Glutamatergic compensatory mechanisms in experimental parkinsonism</title></json:item><json:item><author><json:item><name>E Bezard</name></json:item><json:item><name>AR Crossman</name></json:item><json:item><name>CE Gross</name></json:item><json:item><name>JM Brotchie</name></json:item></author><host><volume>15</volume><author></author><title>FASEB J</title></host><title>Structures outside the basal ganglia may compensate for dopamine loss in the presymptomatic stages of Parkinson's disease</title></json:item><json:item><author><json:item><name>E Bezard</name></json:item><json:item><name>CE Gross</name></json:item></author><host><volume>55</volume><pages><last>116</last><first>93</first></pages><author></author><title>Prog Neurobiol</title></host><title>Compensatory mechanisms in experimental and human parkinsonism: towards a dynamic approach</title></json:item><json:item><author><json:item><name>E Bezard</name></json:item><json:item><name>C Imbert</name></json:item><json:item><name>X Deloire</name></json:item><json:item><name>B Bioulac</name></json:item><json:item><name>CE Gross</name></json:item></author><host><volume>766</volume><author></author><title>Brain Res</title></host><title>A chronic MPTP model reproducing the slow evolution of Parkinson's disease: evolution of motor symptoms in the monkey</title></json:item><json:item><author><json:item><name>T Boraud</name></json:item><json:item><name>E Bezard</name></json:item><json:item><name>B Bioulac</name></json:item><json:item><name>CE Gross</name></json:item></author><host><volume>66</volume><author></author><title>Prog Neurobiol</title></host><title>From single extracellular unit recording in experimental and human Parkinsonism to the development of a functional concept of the role played by the basal ganglia in motor control</title></json:item><json:item><author><json:item><name>S Boulet</name></json:item><json:item><name>S Mounayar</name></json:item><json:item><name>A Bertrand</name></json:item><json:item><name>A Poupard</name></json:item><json:item><name>C Jan</name></json:item><json:item><name>M Pessiglione</name></json:item></author><host><volume>87</volume><pages><first>14</first></pages><author></author><title>Soc Neurosci Abstr</title></host><title>Compensatory mechanisms on MPTP-treated monkeys with recovery of parkinsonian motor symptoms: II. 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During the preclinical phase of PD, compensatory mechanisms are probably involved in delaying the appearance of motor symptoms. In a MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) monkey model of PD, a spontaneous recovery has been reported after initial intoxication suggesting that compensatory mechanisms are activated in this model as well. Assuming that mechanisms are similar in these phenomena, the study of recovery in monkeys following MPTP intoxication may enable identification of compensatory mechanisms involved in the preclinical phase of PD. In order to maximize the temporal similarity between PD and the MPTP model, we assessed a new progressive monkey model in which spontaneous recovery is expressed systematically and to characterize it based on (1) its behavioural features, and (2) the presence of compensatory mechanisms revealed by an immunohistological approach comparing dopaminergic and serotoninergic innervation between monkeys either exhibiting behavioural recovery or stable motor symptoms. This immunohistological study focused on the substantia nigra, striatum and pallidum, and their anatomical and functional subdivisions: sensorimotor, associative and limbic. The behavioural analysis revealed that with progressive MPTP intoxication motor symptoms were initially expressed in all monkeys. Observable recovery from these symptoms occurred in all monkeys (7/7) within 3–5 weeks after the last MPTP injection, and most exhibited a full recovery. In contrast, acute intoxication induced stable motor symptoms. Despite this obvious behavioural difference, immunohistological methods revealed that the loss of dopaminergic cell bodies in substantia nigra was substantial and similar in both MPTP-treated groups. However, quantification of fibres revealed that recovered monkeys displayed more dopaminergic and serotoninergic fibres than those with stable motor symptoms in sensorimotor and associative territories of striatum and more dopaminergic fibres in internal pallidum. This study provides a new model of PD where all monkeys expressed functional recovery from motor symptoms despite a large dopaminergic neuronal loss. 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Published by Oxford University Press on behalf of the Guarantors of Brain. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oxfordjournals.org</copyright-statement><copyright-year>2007</copyright-year><abstract><p>The cardinal symptoms in Parkinson's disease (PD), akinesia, rigidity and tremor, are only observed when the striatal level of dopamine is decreased by 60–80%. During the preclinical phase of PD, compensatory mechanisms are probably involved in delaying the appearance of motor symptoms. In a MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) monkey model of PD, a spontaneous recovery has been reported after initial intoxication suggesting that compensatory mechanisms are activated in this model as well. Assuming that mechanisms are similar in these phenomena, the study of recovery in monkeys following MPTP intoxication may enable identification of compensatory mechanisms involved in the preclinical phase of PD. 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Despite this obvious behavioural difference, immunohistological methods revealed that the loss of dopaminergic cell bodies in substantia nigra was substantial and similar in both MPTP-treated groups. However, quantification of fibres revealed that recovered monkeys displayed more dopaminergic and serotoninergic fibres than those with stable motor symptoms in sensorimotor and associative territories of striatum and more dopaminergic fibres in internal pallidum. This study provides a new model of PD where all monkeys expressed functional recovery from motor symptoms despite a large dopaminergic neuronal loss. 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